RÉSUMÉ
INTRODUCTION La maladie de Willebrand (MW) est le trouble de l’hémostase héréditaire le plus fréquent, touchant 1 à 2 % de la population mondiale avec une expression clinique variable. Elle résulte d’un déficit quantitatif ou qualitatif du facteur von Willebrand (VWF), protéine plasmatique multimérique essentielle à l’hémostase primaire en assurant l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium lésé, et à la coagulation en transportant et protégeant le facteur VIII (FVIII) de la dégradation protéolytique (1). Son histoire est celle d’uneINTRODUCTION
La maladie de Willebrand (MW) est le trouble de l’hémostase héréditaire le plus fréquent, touchant 1 à 2 % de la population mondiale avec une expression clinique variable. Elle résulte d’un déficit quantitatif ou qualitatif du facteur von Willebrand (VWF), protéine plasmatique multimérique essentielle à l’hémostase primaire en assurant l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium lésé, et à la coagulation en transportant et protégeant le facteur VIII (FVIII) de la dégradation protéolytique (1).
Son histoire est celle d’une découverte progressive sur un siècle, marquée par la rigueur clinique d’un médecin finlandais, la curiosité scientifique de biologistes scandinaves, et les avancées successives de la biologie moléculaire. Ce texte retrace les grandes étapes de cette histoire centenaire : des premières descriptions cliniques aux fondements moléculaires, de la découverte du facteur von Willebrand aux thérapies de nouvelle génération (2).
LA PREMIÈRE PATIENTE ET LA DESCRIPTION INITIALE (1924-1926)
Hjördis Sundblom, cas index
Tout commence le 29 avril 1924, dans un cabinet médical d’Helsinki, lorsqu’une petite fille de 5 ans, originaire des îles Åland, Hjördis, est amenée en consultation pour des saignements à répétition d’une sévérité inhabituelle. Son médecin, le Dr Erik Adolf von Willebrand, ne le sait pas encore, mais cette consultation va être le point de départ de l’une des plus remarquables odyssées de la médecine clinique et biologique du XXe siècle.
Hjördis est une enfant née à terme, originaire de l’île de Föglö dans l’archipel des Åland. Son histoire clinique est saisissante. Dès l’âge de 1 an, elle présente des épistaxis prolongées après des traumatismes minimes. À 3 ans, une plaie labiale banale provoque un saignement de trois jours, une perte sanguine massive conduisant à un état d’exsanguination et un alitement de dix semaines.
Elle souffre également d’épistaxis et de gingivorragies récidivantes, d’ecchymoses fréquentes, et présentera ultérieurement une hémarthrose de cheville après entorse.
L’examen clinique révèle des ecchymoses multiples d’un demi-centimètre à deux centimètres, un état général conservé et l’absence d’adénopathie. L’examen biologique met en évidence un temps de saignement (TS) évalué selon la méthode de Duke qui est très nettement prolongé. Le saignement durera deux heures et devra être arrêté par compression, alors que le temps de coagulation et la rétraction du caillot sont normaux. Cette dissociation biologique est alors sans équivalent dans la nosologie de l’époque (3,4).
L’arbre généalogique et la description nosologique de 1926
Von Willebrand étudie alors la famille dans son ensemble, examinant onze membres de la famille Sundblom sur l’île de Föglö, ce qui lui permet de documenter un arbre généalogique détaillé (3). Hjördis est la neuvième enfant de la fratrie, quatre de ses frères et sœurs sont décédés de saignements avant l’âge de 5 ans. Les résultats des explorations biologiques effectuées dans la famille sont remarquables : le temps de saignement est systématiquement prolongé chez les sujets atteints, le temps de coagulation est normal, et la numération des plaquettes est variable (de 32 200 à 450 000 par mm³), voire normale, même dans certains cas parmi les plus graves, dont Hjördis elle-même.
En 1926, von Willebrand publie sa description nosologique de cette « diathèse hémorragique héréditaire » dans une famille finlandaise et la distingue des pathologies connues de l’époque : hémophilie classique, purpura anaphylactoïde de Henoch-Schönlein, maladie de Werlhof (purpura thrombopénique idiopathique). La pathogenèse, selon lui, implique deux mécanismes associés : un trouble fonctionnel des thrombocytes et une lésion générale des parois capillaires. Il nomme initialement la maladie « pseudo-hémophilie ». Hjördis mourra lors de ses quatrièmes règles, à l’âge de 14 ans (3,4).
DE LA PSEUDO-HÉMOPHILIE À LA MALADIE DE WILLEBRAND (1931-1954)
Les années postérieures à la publication d’Erik von Willebrand sont marquées par une assimilation progressive, mais parfois erronée, de données relatives à la maladie. Dans les années 1931-1933, de nouvelles familles sont publiées, et la pathologie est parfois confondue avec une thrombasthénie de Glanzmann ou d’autres formes de pseudo-hémophilie, faute de marqueurs biologiques discriminants.
En 1941, aux États-Unis, Macfarlane ne détecte aucune anomalie plaquettaire mais observe des capillaires anormaux au niveau des replis unguéaux, qui lui suggèrent l’hypothèse d’un défaut capillaire héréditaire (5). En 1946, Perkins souligne le caractère cyclique de la maladie et son atténuation avec l’âge, observation clinique qui restera longtemps inexpliquée et qui reflète en réalité les fluctuations physiologiques du VWF selon l’âge, le cycle hormonal et les situations inflammatoires (6). Estren et ses collaborateurs, la même année, publient une revue de 62 cas et concluent à une fonction plaquettaire normale dans tous les cas (7).
Le tournant décisif arrive en 1954, lorsque Macfarlane et Simpkiss publient l’étude complète d’une famille de 64 membres sur 5 générations. Parmi les 38 femmes et 26 hommes examinés, 21 sont atteints, avec un sex-ratio égal, fait essentiel qui distingue définitivement la maladie de l’hémophilie A, liée à l’X et n’affectant quasiment que les hommes (8). L’âge médian de début de la maladie est inférieur ou égal à 5 ans. Les manifestations hémorragiques dominantes sont les épistaxis récidivantes (16 cas), les hémorragies prolongées après extractions dentaires (11 cas), les ecchymoses faciles (7 cas) et les hémorragies digestives (3 cas). La seule anomalie biologique constante est le temps de saignement prolongé en phase hémorragique. À la suite de ces travaux, les chercheurs et médecins français Larrieu et Soulier proposent le terme définitif de « maladie de Willebrand » (9).
LA DÉCOUVERTE DU FACTEUR VON WILLEBRAND (1956-1957)
Inga Marie Nilsson et Margareta Blombäck : deux pionnières
La découverte du facteur von Willebrand est indissociable de deux figures exceptionnelles de la coagulation scandinave. Inga Marie Nilsson (1923-1999), médecin à l’hôpital général de Malmö, obtient son doctorat au début des années 1950 et devient, à 33 ans, la première clinicienne à administrer un traitement spécifique pour la MW. Margareta Blombäck (1925-2024), pionnière de l’hémostase à l’Institut Karolinska de Stockholm, obtient son doctorat sur la coagulation en 1958 et sera responsable de la production des concentrés de facteur antihémophilique à Karolinska jusqu’en 1967. Elle publiera plus de 360 articles scientifiques, dont le dernier en janvier 2024.
1956 : la première injection thérapeutique
En 1956, à Malmö, une jeune fille de 16 ans présente des ménorragies sévères depuis plusieurs jours et se trouve en danger de mort. Inga Marie Nilsson lui administre par voie intraveineuse la fraction I-0, développée en collaboration avec Birger et Margareta Blombäck. Cette fraction est obtenue à partir de plasma humain traité par la glycine 1M, qui précipite les facteurs de coagulation de haut poids moléculaire. L’hémorragie s’arrête presque immédiatement. C’est la première thérapie spécifique documentée de la maladie de Willebrand (10).
1957 : l’expédition aux îles Åland
En juin 1957, Blombäck et Nilsson se rendent aux îles Åland pour étudier directement des patients de la série originale de von Willebrand, trente ans après la première description. Quinze patients sont examinés. Le déficit en FVIII (AHG, anti-hemophilic globulin) est confirmé, avec des valeurs comprises entre 30 et 60 % chez tous les patients. La fraction I-0 corrige à la fois le temps de saignement prolongé et le déficit en AHG, apportant la preuve qu’un facteur plasmatique unique, distinct de l’AHG et du fibrinogène, est responsable de la maladie. Ce facteur reçoit le nom de « facteur von Willebrand ». La MW suédoise et la MW des îles Åland sont reconnues comme une seule et même entité nosologique, confirmant la nature universelle de la maladie (11).
LA PURIFICATION DU VWF ET LES AVANCÉES MOLÉCULAIRES (1971-1994)
Les années 1970 marquent une accélération décisive dans la compréhension moléculaire de la maladie. En 1971, Zimmerman et collaborateurs (12) démontrent, grâce à un anticorps anti-VWF produit chez le lapin, que le VWF et le FVIII sont des protéines distinctes qui co-purifient dans la fraction I-0. L’antigène VWF (VWF:Ag) devient mesurable par immunoélectrophorèse en contre-courant, permettant pour la première fois de quantifier le VWF indépendamment du FVIII.
En 1974, Nachman et Jaffe caractérisent le VWF comme une glycoprotéine de très haut poids moléculaire (450 kDa par sous-unité), organisée en multimères de poids moléculaire variable pouvant atteindre plusieurs millions de daltons (13). En 1977, Ruggeri et Zimmerman établissent que les grands multimères de haut poids moléculaire sont les plus actifs sur l’hémostase (14). L’analyse par électrophorèse en gel SDS-agarose devient un outil diagnostique fondamental, permettant de distinguer les sous-types de MW de type 2 selon leur profil multimérique.
En 1982, l’identification du rôle central du VWF dans l’adhésion plaquettaire via le récepteur GPIbα établit la physiopathologie moderne : le VWF se lie au collagène sous-endothélial exposé lors d’une brèche vasculaire, puis recrute les plaquettes circulantes via l’axe VWF-GPIbα lorsque les forces de cisaillement sont élevées, condition indispensable à la formation du clou plaquettaire primaire dans les petits vaisseaux (15).
Le clonage du gène VWF intervient en 1985 simultanément et indépendamment dans deux laboratoires : Sadler et collaborateurs (16) et Ginsburg et collaborateurs (17). La séquence de 8 439 paires de bases code un précurseur de 2 813 acides aminés (pré-pro-VWF), avec une organisation modulaire en domaines D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B-C-CK. Le gène est localisé sur le chromosome 12p13, avec un pseudogène partiel sur le chromosome 22. Il comporte 52 exons répartis sur 178 kb. Sa transmission autosomique dominante (types 1 et 2) ou récessive (type 3) est définitivement établie.
Les années suivantes voient l’identification des premières mutations causales selon les types de mw. Le type 1 correspond à des mutations quantitatives (haploinsuffisance, déficit partiel en VWF), le type 2 à des mutations qualitatives dans les domaines A1, A2 ou D3 (anomalies fonctionnelles), et le type 3 à des mutations bi-alléliques avec déficit quasi total (18). La base de données ISTH-SSC répertorie aujourd’hui plus de 900 variants pathogènes identifiés dans le gène VWF (19).
DE LA FRACTION I-0 À LA PROPHYLAXIE MODERNE
L’histoire thérapeutique de la maladie de Willebrand est jalonnée d’étapes fondatrices. La première, la démonstration en 1957 par Nilsson et collaborateurs qu’une fraction plasmatique peut normaliser l’hémostase, pose le concept fondateur de la thérapie de remplacement (ou substitutive) spécifique (10).
Dans les années 1960 et 1970, l’identification précise du VWF et du FVIII comme protéines distinctes permet le développement de concentrés VWF/FVIII issus du plasma humain, utilisés en traitement épisodique (à la demande). Parallèlement, la découverte de la desmopressine (DDAVP) en 1977 par Mannucci et collaborateurs offre une alternative thérapeutique majeure pour les formes mineures de la maladie : en effet, par son action sur les récepteurs V2 des cellules endothéliales, la DDAVP mobilise les stocks de VWF des corps de Weibel-Palade, augmentant transitoirement les taux plasmatiques de VWF et de FVIII de 2 à 5 fois (20).
Dans les années 1980 et 1990, le concept de prophylaxie, jusque-là développé dans l’hémophilie A, est transposé à la MW sévère (type 3). Des concentrés VWF plasmatiques purifiés (21,22) sont utilisés en prophylaxie régulière chez les patients présentant des saignements récidivants graves, notamment des ménorragies sévères, des hémarthroses récidivantes ou des hémorragies digestives sur angio-dysplasies.
Les années 2000 à 2020 voient la prophylaxie s’appuyer sur des données cliniques prospectives. Des essais thérapeutiques, notamment l’étude PRO.WILL (23), démontrent que la prophylaxie secondaire par des concentrés de VWF réduit significativement les épisodes hémorragiques par rapport au traitement à la demande. Les recommandations des sociétés savantes (ASH, ISTH, WFH) intègrent la prophylaxie pour la MW sévère symptomatique (24). Le VWF recombinant (vonicog alfa, Vonvendi/Veyvondi) obtient son autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis en 2015 puis en Europe, offrant une alternative sans risque de transmission d’agents pathogènes d’origine plasmatique (25).
Depuis 2020, une nouvelle génération de thérapies émerge, exploitant des mécanismes d’action radicalement différents. L’emicizumab, anticorps bispécifique mimétique du FVIIIa, approuvé dans l’hémophilie A, est exploré hors AMM dans le type 3 de MW avec déficit sévère en FVIII (26). L’efanesoctocog alfa (BIVV001), un FVIII recombinant indépendant du VWF par fusion à la protéine VWF-D’D3, est étudié en phase I dans la MW sévère avec déficit en FVIII (27). Des anticorps monoclonaux ciblant de nouvelles voies physiopathologiques ouvrent des perspectives prometteuses : le KB-V13A12, nanobody bispécifique ciblant le VWF et l’albumine augmentant la demi-vie du VWF (28), et le HMB-002, anticorps anti-domaine CK du VWF permettant une accumulation plasmatique du VWF endogène en inhibant sa sécrétion constitutive (29).
CONCLUSION
Cent ans après la première consultation d’Hjördis S. aux îles Åland, la maladie de Willebrand est aujourd’hui l’une des maladies de l’hémostase les mieux caractérisées sur le plan moléculaire et clinique. Son histoire illustre comment une observation clinique rigoureuse, celle d’un médecin finlandais face à une enfant qui saigne trop, a, en quelques décennies, conduit à l’identification d’une protéine, au clonage d’un gène, à la classification de centaines de mutations, et à des thérapies ciblant avec une précision remarquable les mécanismes de l’hémostase primaire et de la coagulation.
Elle témoigne aussi du rôle fondateur de quelques cliniciens et biologistes d’exception, E von Willebrand, IM Nilsson, B Blombäck, dont la curiosité, la persévérance et la rigueur ont transformé la « pseudo-hémophilie » des îles baltiques en un domaine scientifique mondial, désormais porté par des centres de référence spécialisés et des réseaux internationaux dédiés.
