RÉSUMÉ

La maladie de Willebrand (MW) de type 2B est une forme rare de MW liée à des variants gain de fonction du domaine A1 du facteur Willebrand (VWF), responsables d’une augmentation de l’affinité du VWF pour la glycoprotéine plaquettaire GPIbα. Elle peut se manifester par une thrombopénie chronique sévère, parfois confondue avec un purpura thrombopénique immunologique (PTI). Nous rapportons le cas d’une femme de 63 ans suivie depuis plusieurs décennies pour une thrombopénie fluctuante associée à des épisodes hémorragiques sévères, initialement diagnostiquée comme PTI. L’histoire clinique comportait des complications hémorragiques majeures. Les traitements conventionnels du PTI (corticostéroïdes, immunoglobulines, transfusions plaquettaires) se sont révélés peu efficaces. L’existence d’antécédents familiaux de thrombopénie et un profil biologique évocateur de MW de type 2B ont conduit à une exploration spécialisée retrouvant une diminution des multimères de haut poids moléculaire du VWF et une hyperfixation du VWF à la rGPIbα. L’analyse génétique a identifié à l’état hétérozygote le variant p.V1316M du gène VWF, confirmant une MW de type 2B thrombopénique. Ce cas illustre les difficultés diagnostiques de cette forme rare de MW, souvent confondue avec un PTI, ainsi que la complexité de sa prise en charge thérapeutique.

MOTS CLÉS

maladie de Willebrand type 2B, thrombopénie

ABSTRACT

Type 2B von Willebrand disease (VWD) is a rare subtype of VWD caused by gain-of-function variants within the A1 domain of von Willebrand factor (VWF), leading to increased affinity for platelet glycoprotein Ibα (GPIbα). This disorder may present with severe chronic thrombocytopenia and can be misdiagnosed as immune thrombocytopenia (ITP). We report the case of a 63-year-old woman followed for decades for fluctuating thrombocytopenia associated with severe bleeding episodes, initially diagnosed as ITP. Her clinical history included major hemorrhagic complications. Conventional ITP therapies, including corticosteroids, intravenous immunoglobulins, and platelet transfusions, showed limited efficacy. A family history of thrombocytopenia and biological findings suggestive of type 2B VWD prompted further hemostasis investigations, which demonstrated a marked decrease in high-molecular-weight VWF multimers and enhanced binding of VWF to recombinant GPIbα. Genetic analysis identified the heterozygous p.V1316M variant in the VWF gene, confirming thrombocytopenic type 2B VWD. This case illustrates the diagnostic challenges associated with this rare form of VWD, frequently mistaken for ITP, and emphasizes the complexity of its therapeutic management.

KEYWORDS

thrombocytopenia, von Willebrand disease type 2B

CAS CLINIQUE
Nous présentons ici le cas d’une femme de 63 ans, hospitalisée en 2015 pour une hémorragie sous-arachnoïdienne et un hématome sous-dural dans les suites d’une chute de sa hauteur.

Interrogatoire et antécédents de la patiente
À la suite de sa première grossesse, elle a présenté des épisodes hémorragiques importants (purpura étendu et épistaxis) accompagnés d’une thrombopénie périphérique. Les différents myélogrammes pratiqués n’ont révélé aucune anomalie, notamment au niveau de la lignée mégacaryocytaire. Les examens visant à détecter une éventuelle maladie auto-immune se sont révélés négatifs. Le diagnostic final retenu a été celui d’un purpura thrombopénique immunologique (PTI). Par la suite, la patiente a présenté un hémopéritoine spontané, conduisant à une splénectomie et à de multiples transfusions plaquettaires. Au cours de sa deuxième grossesse, le traitement de la thrombopénie par de la prednisone (1 mg/kg/j) s’est révélé partiellement efficace ; toutefois, de multiples transfusions de concentrés plaquettaires ont été nécessaires après l’accouchement. La thrombopénie s’est aggravée au cours d’une troisième grossesse, avec l’apparition d’anticorps antiplaquettaires de type IgG. Les immunoglobulines et les corticostéroïdes n’ont eu qu’une efficacité partielle, à nouveau de multiples transfusions plaquettaires ont été nécessaires après l’accouchement. Au cours des années suivantes, la numération plaquettaire a fluctué entre 3 et 200 × 10⁹/L, avec des périodes répétées de traitements par corticostéroïdes.

Arrivée de la patiente au CHU
Du fait de troubles de la vigilance, la patiente a été
hospitalisée en unité de soins intensifs. À son admission, sa numération plaquettaire était de 24 × 10⁹/L sur tube citraté (avec des agrégats sur le tube EDTA). Le bilan d’hémostase standard était sans particularité : ratio TCA (SynthASil – ACL Top Werfen) : 0,81 ; TP (RecombiPlasTin 2G – ACL Top Werfen) : 72 % ; FVIII:C (SynthASil + déficient cryopep) : 307 % ; VWF:RCo (agrégation) : 214 %. Dans un premier temps, elle a reçu deux transfusions de concentrés plaquettaires, qui n’ont eu qu’un effet temporaire. En revanche, les perfusions d’immunoglobulines (2 mg/kg) et les cures de 250 mg de méthylprednisolone suivies d’un traitement par prednisone (1 mg/kg/j) se sont toutes deux révélées inefficaces (plaquettes : 28 × 10⁹/L). La patiente a ensuite été transférée dans le service de médecine interne, où elle a présenté une majoration de l’hémorragie cérébrale (plaquettes : 30 × 10⁹/L). En raison d’une inefficacité d’un traitement comprenant 4 transfusions de plaquettes, des immunoglobulines et des corticostéroïdes, il a été instauré un traitement par agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO) (eltrombopag 25 mg/j). Au bout de 4 jours, le nombre de plaquettes a oscillé entre 50 et 100 × 10⁹/L, avec une amélioration rapide du trouble de la vigilance et une diminution des céphalées. Il n’a pas été possible d’obtenir un comptage plaquettaire précis en raison de la présence d’agrégats sur tube EDTA et tube citraté.
Souhaitant une numération plaquettaire supérieure à 100 × 10⁹/L du fait de l’hémorragie cérébrale, la posologie d’eltrombopag a été majorée à 50 mg/jour au 7e jour. La numération plaquettaire a atteint 94 × 10⁹/L après 14 jours de traitement par eltrombopag, puis 343 × 10⁹/L 18 jours après. Cette démarche a permis une régression des symptômes, un retour à domicile puis un arrêt de l’eltrombopag du fait de plaquettes à 612 × 10⁹/L.
En ce qui concerne les antécédents médicaux familiaux, nous avons finalement appris que sa sœur présentait
également une thrombopénie et que leur mère avait fait un hématome sous-dural aigu dans un contexte de thrombopénie chronique. Il est intéressant de noter que les résultats biologiques de sa sœur étaient évocateurs d’une maladie de Willebrand de type 2 : FVIII:C : 102 % ; VWF:RCo : 40 % ; VWF:Ag : 80 %, ratio VWF:RCo/VWF:Ag : 0,5.
Après sa guérison, la patiente a été réévaluée en consultation d’hémostase et présentait des résultats biologiques similaires à ceux observés chez sa sœur : FVIII:C : 163 % ; VWF:RCo : 70 % ; VWF:Ag : 180 %, rapport VWF:RCo/VWF:Ag : 0,39, avec une réduction significative des multimères de haut poids moléculaire du VWF et une augmentation de la liaison du VWF à la GPIbα recombinante. L’agglutination plaquettaire induite par la ristocétine n’a pas pu être réalisée en raison d’une thrombopénie sévère. Par la suite, un séquençage de l’exon 28 du gène du facteur Willebrand a retrouvé, à l’état hétérozygote, la présence de la variation c.3946G>A conduisant au remplacement d’une valine par une méthionine dans le domaine A1 du facteur Willebrand  : p.Val1316Met (V1316M). L’enquête familiale a permis l’identification de la même variation faux-sens chez sa sœur. L’étude génétique a donc pu confirmer la présence d’une maladie de Willebrand dans sa forme thrombopénique, anciennement appelée « syndrome de Montréal ».
Depuis le diagnostic, la patiente a eu plusieurs gestes chirurgicaux mineurs après transfusions plaquettaires et administration de concentrés de facteur Willebrand, sans complication hémorragique. Elle a subi une hystérectomie totale en 2024 avec de l’eltrombopag initié 10 jours avant le geste permettant une augmentation de la numération plaquettaire à 155 × 10⁹/L. Le résultat a été obtenu après prélèvement capillaire (Unopette®) à la pulpe du doigt du fait des agrégats sur les autres tubes. La chirurgie a eu lieu après une transfusion plaquettaire et une injection de facteur Willebrand recombinant. Malgré cela, le jour même, elle a présenté un choc hémorragique ayant nécessité une transfusion plaquettaire supplémentaire, une injection de facteur VIIa recombinant, 3 PFC, 3 CGR et 6 grammes de fibrinogène.

LA MALADIE DE WILLEBRAND DE TYPE 2B
La maladie de Willebrand de type 2B est liée à une variation génétique responsable d’une augmentation de l’affinité du VWF pour la GPIbα plaquettaire. La transmission est autosomale dominante et toutes les variations sont situées dans le domaine A1 du VWF, dans la région qui interagit avec la GPIbα. Ces variations modifient le domaine A1 en une conformation « active » qui entraîne une liaison spontanée du VWF à la GPIbα et aboutit à la perte de multimères de haut poids moléculaire parfois associée à une thrombopénie. à ce jour, si l’analyse génétique permet de confirmer le diagnostic de maladie de Willebrand de type 2B, il est possible de retrouver 4 profils phénotypiques :
• Un profil de type 1 : les patients ne présentent jamais de thrombopénie, même lors de conditions de « stress », et le profil multimérique du VWF est toujours normal. En revanche, la RIPA est positive à faible concentration de ristocétine (< 0,7 mg/mL), ce qui peut être confirmé par l’étude de la fixation du VWF plasmatique à la rGPIbα. La mise en évidence de variations de séquences bien connues est importante du fait de l’implication thérapeutique qui en découle. Chez ces patients, la desmopressine est généralement efficace et n’entraîne jamais de thrombopénie (1) ;
• Un profil de type 2A : les patients n’ont pas de thrombopénie à l’état basal mais peuvent en développer à l’occasion de conditions de « stress » ou après injection de desmopressine. Ces patients présentent une nette diminution des multimères de haut poids moléculaire et aussi de ceux avec un poids moléculaire intermédiaire. Souvent, il y a une absence de RIPA et d’hyperfixation du VWF plasmatique à la rGPIbα pour des faibles concentrations de ristocétine ;
• Un profil plus typique de type 2B avec thrombopénie à l’état basal et/ou lors des conditions de « stress » ou après injection de desmopressine, une nette diminution des multimères de haut poids moléculaire et de poids moléculaire intermédiaire, une RIPA positive ainsi qu’une hyperfixation du VWF à la rGPIba pour des concentrations faibles de ristocétine ;
• Enfin, un phénotype trompeur, évocateur de thrombopénie constitutionnelle, avec parfois des plaquettes géantes. Les taux d’activité du facteur Willebrand peuvent être normaux ou subnormaux. Le diagnostic peut être évoqué par la RIPA (de réalisation difficile du fait de la thrombopénie et parfois du fait de la présence
d’agrégats) ou par l’étude de la fixation du VWF à la rGPIbα, mais surtout grâce à l’étude génétique.

FOCUS SUR LA VARIATION DE SÉQUENCE V1316M
La variation de séquence V1316M a été exprimée et caractérisée par l’équipe française de L. Hilbert en 1995 (2). A noter que la thrombopénie est souvent sévère chez les patients porteurs de cette variation ; avec parfois une production de plaquettes géantes, et une agrégation spontanée (3). Il a été rapporté chez ces patients que les plaquettes s’agrégeaient spontanément dans le sang total ou dans le PRP (plasma riche en plaquettes), avec des microagrégats contenant typiquement 2 à 6 plaquettes. Cependant, aucune agrégation spontanée n’était observée lorsque des plaquettes normales lavées étaient ajoutées au plasma de patients dépourvu de plaquettes, alors qu’il y avait une agrégation spontanée en mélangeant les plaquettes lavées des patients avec du plasma normal. Ce qui a conduit les auteurs à postuler que cette agrégation spontanée était liée aux plaquettes plus qu’au facteur Willebrand (4). Chez ces patients, il est maintenant décrit une mégacaryocytogénèse anormale avec une altération de la production des proplaquettes, une production de plaquettes géantes, une membrane de démarcation désorganisée et une distribution anormale des granules plaquettaires. Casari et al. ont récemment montré que la V1316M induit une thrombopathie sévère par anomalie de régulation de la signalisation plaquettaire. En découlent un défaut d’activation de l’intégrine αIIbβ3 et une altération de la voie d’activation de Rap1 induite par la protéine kinase C, aboutissant à un défaut de sécrétion des granules et un clivage protéolytique de la GPIbα (5,6). Néanmoins, ces anomalies pourraient être liées à la liaison du VWF muté sur les récepteurs GPIbα des mégacaryocytes (7).

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
La prise en charge de ces patients est complexe et nécessite d’être réalisée dans un centre expert. L’utilisation de desmopressine est contre-indiquée du fait du risque de majoration de la thrombopénie. En cas de saignement et/ou d’intervention chirurgicale, il faudra avoir recours à des concentrés de facteur Willebrand associés à des transfusions plaquettaires. Le suivi peut s’avérer complexe en raison de la présence d’agrégats plaquettaires sur tous les tubes disponibles. Par ailleurs, du fait des transfusions multiples, les patients peuvent s’immuniser, rendant les transfusions moins efficaces. L’utilisation d’agoniste de la thrombopoïétine a été rapportée plusieurs fois dans la littérature et semble être efficace (8,9). Ce traitement augmente la production de plaquettes en activant la voie JAK2/STAT5 en aval du récepteur TPO-R, ce qui entraîne la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes. Il reste néanmoins à évaluer la fonctionnalité des plaquettes nouvellement formées. Il faut également noter que ces agonistes mettent souvent plusieurs jours avant d’être efficaces. Idéalement, ils doivent donc être utilisés en amont d’un geste ou bien en parallèle d’autres thérapeutiques.