RÉSUMÉ

La maladie de Willebrand (MW) est une pathologie hémorragique hétérogène dont le diagnostic et la classification s’avèrent complexes. Elle se caractérise par des manifestations hémorragiques de gravité variable, souvent difficiles à quantifier, ce qui contribue à son sous-diagnostic. Cet article aborde les principaux besoins cliniques non satisfaits ainsi que les nouvelles approches thérapeutiques en cours d’évaluation dans la MW, en mettant en lumière la contribution d’équipes françaises. Les femmes atteintes de MW sont souvent confrontées à des difficultés majeures, notamment un retard diagnostique et une réduction plus marquée de leur qualité de vie comparativement aux hommes. Des efforts sont nécessaires pour améliorer la reconnaissance, la quantification et la caractérisation des manifestations hémorragiques spécifiques aux femmes. À cet égard, la prise en charge des saignements utérins abondants demeure un besoin non satisfait majeur, tout comme le développement des stratégies thérapeutiques facilitant la prophylaxie. Plusieurs approches thérapeutiques novatrices pourraient ouvrir la voie à un traitement plus personnalisé des patients atteints de MW.

MOTS CLÉS

facteur de von Willebrand, maladie de Willebrand, qualité de vie, saignements menstruels abondants

ABSTRACT

Von Willebrand disease (VWD) is a heterogeneous disease with a complex and laborious diagnosis and classification, characterized by different types of bleeding of various severity, often difficult to quantify, which contributes to VWD underdiagnosis. This article discusses major unmet clinical needs and new therapeutic approaches currently under evaluation for VWD, with a particular focus on studies conducted in France. Of relevance, women with VWD often face important challenges, including a delay in diagnosis and reduced quality of life compared to affected men. Efforts to improve the recognition, quantification, and reporting of female-specific bleeding phenotypes are needed. Management of abnormal uterine bleeding remains a major unmet need, and therapeutic strategies that facilitate prophylaxis are also urgently required. Several novel therapeutic approaches are currently under evaluation and may enable more personalized treatment and preventive care for patients with VWD.

KEYWORDS

heavy menstrual bleeding, quality of life, Von Willebrand disease, Von Willebrand factor

INTRODUCTION
Certains des besoins cliniques non satisfaits chez les patients atteints de la maladie de Willebrand (MW) ont des origines historiques et culturelles. La première patiente identifiée, décrite en 1926 par le Dr Erik von Willebrand, était une jeune fille décédée à l’âge de 14 ans à cause d’une hémorragie survenue lors de ses quatrièmes règles. Il a fallu attendre 45 ans entre cette observation et la démonstration que le facteur von Willebrand (VWF) est une protéine distincte du facteur VIII de la coagulation (FVIII).
Cette confusion historique avec l’hémophilie (affection typiquement masculine) a longtemps occulté la spécificité clinique de la MW. Ce n’est qu’en 1998, qu’une revue de synthèse signée par un expert de premier plan soulignait enfin que « d’un point de vue clinique, la maladie de von Willebrand est principalement une maladie touchant les femmes ». En effet, si la prévalence génétique de la maladie est identique dans les deux sexes, son expression phénotypique s’avère disproportionnellement plus sévère chez les femmes en raison des défis hémostatiques physiologiques liés à leur genre (règles, accouchements). Ce biais de genre historique, combiné à la confusion initiale avec l’hémophilie, explique probablement, au moins en partie, le retard dans la reconnaissance du fardeau de la MW, ainsi que la sous-représentation persistante de cette pathologie dans la recherche médicale.

RETARD ET SOUS-DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
La MW est une pathologie hémorragique héréditaire caractérisée par une grande hétérogénéité clinique et biologique. Sa classification se subdivise en déficits quantitatifs, partiels (type 1, incluant le sous-type 1C) ou sévères (type 3), et en déficits qualitatifs (type 2), ce dernier groupe se déclinant en plusieurs sous-types fonctionnels (2A, 2B, 2M et 2N).
Le VWF intervient dans diverses fonctions liées à l’hémostase et au-delà, ce qui rend son évaluation biologique particulièrement difficile, car aucun test unique ne permet d’explorer l’ensemble de ses fonctions. Ainsi, la seule quantification de l’antigène du VWF ou de son activité hémostatique dépendante des plaquettes ne s’avère pas toujours suffisante pour établir une classification précise ou prédire la sévérité du phénotype hémorragique. Cette démarche diagnostique est d’autant plus complexe que les taux plasmatiques de VWF sont hautement fluctuants : ils augmentent physiologiquement avec l’âge et s’élèvent transitoirement en réponse à divers stimuli tels que l’exercice physique, la grossesse, l’inflammation ou des pathologies intercurrentes. Enfin, sa présentation biologique peut aussi s’accompagner, dans certains cas, d’un déficit secondaire en FVIII (1).
L’établissement d’une classification précise de la MW demeure ainsi complexe, même dans les pays disposant de systèmes de santé développés. Elle repose sur un ensemble d’examens de première et parfois de deuxième intention, dont certains sont peu disponibles et techniquement exigeants. De plus, même les tests les plus accessibles présentent souvent de larges intervalles de référence, ce qui complique l’établissement de seuils iagnostiques précis (1).
En raison de ces difficultés liées au diagnostic biologique, l’évaluation rigoureuse des antécédents hémorragiques personnels et familiaux revêt une importance primordiale pour le diagnostic de la MW. Cependant, bien que des scores hémorragiques standardisés aient été développés pour améliorer l’objectivité de cette démarche, l’évaluation des symptômes reste fortement tributaire des perceptions individuelles et de biais socioculturels. L’appréciation de paramètres cliniques complexes à quantifier de manière univoque, tels que l’épistaxis ou les ménorragies, est en effet fortement influencée par l’expérience personnelle du patient, mais aussi par les représentations culturelles et les biais de genre partagés par le patient et le médecin. Ceci peut conduire à une normalisation ou à une sous-estimation de symptômes pourtant pathologiques, particulièrement chez les femmes. Le phénotype hémorragique de la MW se caractérise également par une expression clinique très variable, tant par la diversité des sites anatomiques touchés que par la fluctuation de leur sévérité (1,2). Les manifestations hémorragiques cutanéomuqueuses sont généralement présentes, allant des ecchymoses et des épistaxis, fréquemment observées chez les enfants, aux hématomes, aux saignements utérins abondants (SUA) et aux saignements suite à des blessures mineures ainsi qu’après une intervention chirurgicale ou une extraction dentaire (2).
De plus, certains patients principalement atteints de MW de type 3 ou 2A peuvent souffrir d’hémorragies gastro-intestinales sévères secondaires à des lésions d’angiodysplasies. Des hémarthroses susceptibles d’évoluer vers une arthropathie peuvent également survenir chez les patients porteurs d’un déficit secondaire en FVIII (2).
L’une des principales difficultés diagnostiques réside dans le manque de spécificité de certains de ces symptômes. L’épistaxis et les SUA sont en effet fréquents dans la population générale. Ce manque de spécificité représente un défi supplémentaire pour les outils d’évaluation des saignements et contribue au sous-diagnostic de la MW. Elle participe également au retard diagnostique fréquemment observé chez les femmes, chez qui les premières manifestations cliniques de la maladie, coïncidant souvent avec la ménarche, sont trop fréquemment banalisées ou confondues avec des variations physiologiques du cycle menstruel.
Des études épidémiologiques récentes suggèrent que la prévalence de la MW reste largement sous-estimée. Il convient toutefois de distinguer la prévalence biologique globale de celle des cas cliniquement significatifs, estimée à environ 100 cas par million d’habitants (1).
Ainsi, il existe fréquemment une dissociation entre la présentation clinique de la MW et son diagnostic biologique, la gravité des saignements n’étant pas strictement corrélée aux taux plasmatiques de VWF. Cela est particulièrement vrai pour les personnes présentant un déficit quantitatif modéré en VWF (taux compris entre 30 et 50 UI/dL). Historiquement désignés sous le terme de « low VWF », ces individus présentent des profils cliniques hétérogènes. Par ailleurs, aucun variant du gène VWF n’est identifié chez un nombre important d’entre eux, ce qui suggère l’influence de déterminants génétiques extrinsèques au locus VWF (1,2).
Cette hétérogénéité pose des difficultés majeures pour la prise en charge et la recherche. Sur le plan clinique et réglementaire, l’absence d’un diagnostic formel de MW peut restreindre l’accès des patients symptomatiques au remboursement de leurs traitements. De plus, elle constitue une source majeure de biais pour la conception, l’interprétation et la comparaison des études cliniques. Afin de remédier à ce problème, les dernières recommandations internationales proposent une nouvelle définition, selon laquelle les individus présentant des taux de VWF compris entre 30 et 50 UI/dL ne sont considérés comme des patients atteints de MW1 que s’ils présentent des manifestations hémorragiques avérées (3). Bien qu’une nouvelle définition ait été fournie, son adoption prendra du temps, imposant une attention particulière aux études portant sur cette population.

DÉFIS DES FEMMES ATTEINTES DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Des études récentes ont mis en évidence l’impact du sexisme et des biais de genre dans la prise en charge des pathologies hémorragiques (4,5), reflétant un héritage historique et culturel au sein de sociétés où les normes médicales ont longtemps été définies selon des standards masculins.
Les SUA constituent le symptôme le plus fréquent chez les femmes atteintes de MW, avec une prévalence supérieure à 50 % dans la majorité des études (32 à 100 %).
N’apparaissant qu’à la puberté, la prise en charge des SUA reste entravée par la stigmatisation et les représentations culturelles entourant les règles (5). Ce manque de considération sociologique se traduit par des disparités majeures dans les délais de diagnostic : alors que 76 % des hommes atteints de MW reçoivent leur diagnostic avant l’âge de 10 ans, 50 % des femmes ne sont diagnostiquées qu’après l’âge de 12 ans. En moyenne, les femmes atteintes de la MW subissent ainsi une errance diagnostique de 16 ans entre l’apparition de leurs premiers symptômes et la confirmation de la maladie (4).
Ce retard diagnostique peut entraîner des difficultés thérapeutiques et des expériences personnelles traumatisantes, comme en témoignent les données issues d’études de qualité de vie (QoL). Sur le plan clinique, les SUA s’accompagnent fréquemment d’une anémie ferriprive qui majore le fardeau de la maladie.
Les traitements disponibles pour la prise en charge des SUA comprennent les traitements hormonaux, l’acide tranexamique, la desmopressine et les concentrés de VWF ; cependant, de nombreuses patientes continuent de souffrir d’anémie, de carence en fer et de saignements qui affectent leurs activités et leur vie sociale. Les contraceptifs oraux contenant à la fois de la progestérone et des œstrogènes ainsi que les dispositifs intra-utérins présentent une bonne efficacité ; cependant, ils ne sont pas acceptés par toutes les patientes, en particulier celles qui souhaitent avoir des enfants. L’acide tranexamique constitue une option précieuse, avec un faible risque de complications thrombotiques, et les concentrés de VWF sont disponibles pour les patientes ne répondant pas aux traitements mentionnés précédemment, ainsi que pour les cas sévères. Un essai clinique randomisé récent, le premier à évaluer le VWF recombinant (rVWF) par rapport à l’acide tranexamique pour le traitement des SUA dans la MW, a conclu que le rVWF n’était pas supérieur à l’acide tranexamique. Il est important de noter que, bien que les deux traitements aient permis de réduire les saignements menstruels dans une certaine mesure, aucun n’a réellement normalisé les pertes sanguines (6).
De plus, plusieurs études sur le traitement de la MW ont omis d’analyser spécifiquement l’évolution des SUA, ou s’avèrent impossibles à comparer en raison de l’absence de critères d’évaluation harmonisés.
Ces lacunes soulignent la nécessité de concevoir des protocoles d’études plus rigoureux et standardisés pour développer des thérapies réellement efficaces contre les SUA.
D’autre part, une prise en charge optimale des SUA s’avère indissociable d’une collaboration synergique entre médecins de différentes spécialités afin d’améliorer le parcours de soins de ces patientes.

FARDEAU DE LA MALADIE ET QUALITÉ DE VIE DANS LA MALADIE DE WILLEBRAND
L’essor des études dédiées à la QoL a profondément renouvelé la compréhension de la MW, mettant en
évidence des besoins cliniques jusqu’alors sous-estimés (5). Longtemps limitée au traitement et à la prévention des hémorragies graves, la prise en charge de la MW intègre progressivement de nouveaux indicateurs afin de mieux évaluer son impact sur le quotidien : scolarité, vie professionnelle, relations sociales et intimes, ainsi que son retentissement psychologique. Bien que certains déterminants de QoL varient selon le contexte socio-économique et culturel, il est aujourd’hui établi que, dans l’ensemble, les patients atteints de la MW souffrent d’une QoL réduite (5).
En France, l’étude WiSH-QoL, menée par le Centre de référence de la maladie de Willebrand (CRMW), apporte un éclairage nouveau sur cette problématique. Au total, 117 enfants et 224 adultes de tous types de MW (soit environ 25 % de la file active française) ont été étudiés (dimensions physiques, mentales et sociales). Cette étude a été la première à recueillir les avis d’enfants atteints de la MW et de leurs parents (7,8). Si l’impact de la MW s’avère minime avant 3 ans, une dégradation de la QoL physique et sociale apparaît dès l’âge de 4 à 7 ans et s’accentue de manière significative à l’adolescence (8-17 ans). Chez les patients adultes, les capacités physiques et professionnelles ainsi que les compétences émotionnelles et sociales et les perspectives d’avenir étaient affectées. Bien que les réponses des parents concordent avec celles de leurs enfants, il est intéressant de noter que les scores de QoL des parents étaient globalement plus négatifs. Cette divergence s’explique par une préoccupation marquée des parents face aux contraintes logistiques et financières liées aux traitements (7).
Alors que les garçons prédominent dans les groupes d’âge les plus jeunes (< 7 ans), les femmes représentent la grande majorité des adolescents (55 %) et des adultes (71 %), ces dernières rapportant une QoL globalement inférieure à celle des hommes. Ces données soulignent la nécessité d’une prise en charge globale, associant éducation thérapeutique, activité physique adaptée et accompagnement psychologique, ainsi que le besoin de traitements personnalisés, en particulier pour les femmes (7,8).
Les cas sévères de MW3 étaient rares. Comme attendu, les patients sous prophylaxie ne représentaient qu’une très faible proportion de la cohorte et correspondaient à ceux présentant les phénotypes hémorragiques les plus graves et complexes. Cela contraste fortement avec les patients atteints d’hémophilie, pour lesquels la prophylaxie est devenue le standard de soin.
Le principal obstacle à la prophylaxie dans la MW réside dans la contrainte d’administrations intraveineuses plurihebdomadaires. Pour pallier cette contrainte, plusieurs approches thérapeutiques innovantes sont en cours d’évaluation. En proposant des molécules à demi-vie prolongée et, dans la plupart des cas, d’administration sous-cutanée. Ces traitements s’inspirent des progrès majeurs qui ont déjà transformé la prise en charge et la QoL des patients hémophiles. L’avènement de ces nouvelles molécules pourrait ainsi permettre de démocratiser et simplifier le recours à la prophylaxie chez les patients atteints de MW.

NOUVELLES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES DANS LA MALADIE DE WILLEBRAND – LA CONTRIBUTION FRANÇAISE
Bien que la MW ait été historiquement négligée par la communauté scientifique internationale et l’industrie pharmaceutique, la recherche académique dédiée au développement d’options thérapeutiques innovantes n’a jamais vraiment cessé, portée notamment par la contribution d’équipes françaises. Au cours des cinq dernières années, l’intérêt mondial pour la MW s’est considérablement accru. Cette dynamique favorise l’émergence de nouvelles approches thérapeutiques, qui reposent d’une part sur des molécules novatrices spécifiquement conçues pour la MW, et d’autre part sur le repositionnement d’agents thérapeutiques initialement développés pour d’autres pathologies (9-11). Nous mettons ici en avant certaines études menées par notre laboratoire ou d’autres équipes françaises dans ce contexte.
Les patients avec MW3 avec inhibiteurs, bien que rares, sont souvent difficiles à traiter et reçoivent généralement des concentrés de FVIII en milieu chirurgical. La principale limite reste la nécessité de perfusions continues ou fréquentes en raison de la demi-vie courte du FVIII en l’absence du VWF. Dans ce contexte, l’emicizumab et le BIVV001/efanesoctocog alpha, développés pour les patients atteints d’hémophilie A, suscitent un intérêt croissant. Quelques années après la publication du premier cas clinique d’utilisation hors autorisation de mise sur le marché de l’emicizumab dans la MW3, Briane A et al. (CHU de Nantes) ont rapporté l’expérience favorable de cet anticorps bispécifique chez une patiente atteinte d’une MW3 compliquée d’une allo-immunisation (12). Auparavant traitée ponctuellement par l’administration de doses massives de concentré de FVIII recombinant en cas d’hémorragie ou d’intervention chirurgicale, cette patiente a été switchée à un traitement prophylactique par emicizumab en 2019, après un épisode d’hémorragie gastro-intestinale. Après un suivi de 5 ans, un seul nouvel épisode d’hémorragie digestive a été observé (3 mois après l’initiation de l’emicizumab), confirmant la bonne protection hémostatique conférée par cette molécule, en accord avec d’autres observations de cas.
Une autre option pourrait être BIVV001, un nouveau concentré de FVIII recombinant à demi-vie ultra prolongée, dont la clairance est indépendante de celle du VWF. Cette molécule a récemment fait l’objet d’une étude de phase I (NCT04770935) incluant une petite cohorte de patients atteints de MW2N et de MW3 sans inhibiteur (13). Les résultats confirment que le BIVV001 permet d’obtenir une élévation immédiate et durable des taux de FVIII, ce qui pourrait éviter la nécessité d’injections répétées lors de procédures chirurgicales.
Parmi les molécules procoagulantes et proadhésives en développement se trouvent les nanoparticules biomimétiques, inspirées des plaquettes (14). Celles-ci ont récemment démontré une excellente efficacité hémostatique in vivo au sein de notre laboratoire dans des modèles murins de MW de type 3 et de type 2B. Elles agissent principalement en stimulant l’adhésion et l’agrégation plaquettaires, deux processus qui sont altérés dans ces deux sous-types de MW. Ces nanoparticules présentent plusieurs avantages. Elles offrent une grande flexibilité de conception. De plus, leur formulation lyophilisée garantit une stabilité thermique et une longue durée de conservation à température ambiante. Sur le plan clinique, elles ouvrent la voie à un traitement à la demande ou en contexte périopératoire, indépendamment des taux résiduels de VWF/FVIII (14).
Les hémorragies gastro-intestinales secondaires à des angiodysplasies constituent une complication fréquente, sévère et difficile à traiter chez certains patients atteints de MW. Ces manifestations cliniques s’observent principalement chez les patients atteints de MW de types 3 et 2A, ainsi que chez les patients sous assistance circulatoire mécanique. Ces derniers développent en effet un syndrome de Willebrand acquis (SWA), caractérisé par une diminution sélective des multimères de haut poids moléculaire (HMWM) du VWF. Bien que la pathogenèse de l’angiodysplasie soit très probablement multifactorielle, la perte de ces HMWM contribue vraisemblablement aux hémorragies. Dans ce contexte, notre groupe, en collaboration avec celui du Professeur Susen (CHU de Lille), a démontré qu’un anticorps monoclonal (MAb508) anti-VWF était capable de réduire la protéolyse du VWF médiée par l’ADAMTS13 (15). Cette approche innovante visant à préserver les HMWM est actuellement en cours d’évaluation préclinique sur des modèles animaux. En parallèle, l’avènement de thérapies antiangiogéniques de nouvelle génération ouvre des perspectives prometteuses pour ces patients.
Les nombreux patients atteints d’une MW de type 1 pourraient bénéficier du KB-V13A12, un anticorps bispécifique à domaine unique (nanobody) développé par notre groupe, qui se lie simultanément au VWF et à l’albumine sérique. Cette double liaison permet de réduire la clairance du VWF endogène, en favorisant son recyclage par l’intermédiaire du récepteur FcRn. Dans un modèle murin de MW1, le KB-V13A12 a démontré sa capacité à augmenter les concentrations plasmatiques de VWF et de FVIII d’environ deux fois et à restaurer la réponse hémostatique in vivo (16,17). La pertinence clinique de cette approche est corroborée par le développement d’une autre molécule, HMB-002, dotée d’un mécanisme d’action similaire, actuellement en cours d’évaluation clinique (NCT06754852 et NCT06610201).
Bien que techniquement complexes, plusieurs approches génétiques ont également été explorées pour la prise en charge de la MW. Notre groupe a exploré des approches de thérapie génique et d’interférence ARN pour traiter respectivement les déficits quantitatifs et qualitatifs en VWF. En collaboration avec l’équipe du Docteur Mingozzi (Généthon), nous avons évalué une stratégie de transfert de gène double-AAV. Cependant, les niveaux d’expression du VWF obtenus in vivo chez les souris déficientes en VWF se sont révélés insuffisants pour espérer un bénéfice clinique thérapeutique (18). Parallèlement, dans le cadre d’une étude de preuve de concept, nous avons évalué la possibilité de neutraliser l’effet dominant négatif des variants génétiques hétérozygotes du VWF à l’aide de siRNA, conçus pour cibler et inhiber sélectivement l’expression de la protéine pathogène codée par l’allèle altéré, sans affecter l’expression de la protéine codée par l’allèle sauvage. Cette étude a été la première à démontrer in vivo, dans un modèle murin, l’efficacité de l’approche siRNA pour corriger l’effet dominant-négatif d’un variant du VWF (19).
Au-delà des approches présentées ici, d’autres stratégies sont actuellement à l’étude.

CONCLUSION
La prise en charge de la MW fait encore face à d’importants défis diagnostiques et cliniques, principalement chez les femmes. Après une longue période marquée par un manque d’innovation thérapeutique, la MW suscite enfin un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique internationale. Plusieurs approches thérapeutiques innovantes ouvrent de nouvelles perspectives pour améliorer et personnaliser la prise en charge de ces patients.