Edition spéciale ISTH 2026

D’après la communication de F. Vanhoutte « Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single ascending doses of REGN9533, a monoclonal antibody targeting Factor XII (FXII), in healthy adults: Results from a Phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled study » (OC31.5). Congrès ISTH 2026, 11-15 Juillet, Paris

Adeline Pontis, Rennes

Le Dr Vanhoutte a présenté la première étude de phase I d’un nouvel inhibiteur du facteur XII, le REGN9533. Le facteur XII agit au carrefour de processus impliqués dans la thrombose et l’inflammation. Situé en amont de la voie intrinsèque, il joue un rôle dans son initiation via l’activation du facteur XI, et est également impliqué dans l’activation du système kallikréine-kinine, qui lui-même participe à l’activation du système du complément. Par ailleurs, l’activation du facteur XII implique notamment son interaction avec des surfaces anioniques et dans un contexte septique, elle joue un rôle significatif dans la thrombo-inflammation. Son déficit n’étant associé à aucun risque hémorragique, le facteur XII est une cible séduisante pour les molécules pouvant inhiber la voie intrinsèque sans affecter la voie extrinsèque ni la voie commune de la coagulation, et réduire les processus thrombotique et inflammatoire associés au sepsis, sans majorer le risque de saignement.

Le REGN9533 est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur XII et le facteur XII activé, administrable par voie parentérale. Cette étude de phase I visait à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacodynamie du REGN9533, sur une période de 100 jours.

Soixante-douze volontaires sains ont été inclus, répartis en deux groupes : 54 ont reçu des doses croissantes du REGN9533, avec un total de 9 schémas posologiques différents et deux voies d’administration différentes (A et B), et 18 volontaires ont reçu un placebo, selon les mêmes conditions d’administration. Les deux groupes étaient bien comparables à l’inclusion.

La sécurité du REGN9533 était globalement bonne, avec 3 évènements indésirables en lien avec le traitement dans le groupe traité (hématome, douleur et réaction au point de ponction) mais aucune hémorragie cliniquement pertinente. Aucun évènement thrombotique n’a été rapporté.

D’un point de vue biologique, le REGN9533 allonge le TCA, avec une intensité plus ou moins importante selon le schéma posologique utilisé (non dévoilé lors de la présentation). Ces effets biologiques ont été observés rapidement (<1 heure) avec la voie d’administration A et pouvaient durer jusqu’à 8 jours avec les doses les plus fortes. Les auteurs rapportent également une diminution de l’activité fonctionnelle du facteur XII, de façon plus ou moins importante selon les doses administrées. Le taux de kininogène de haut poids moléculaire clivé (cHMWK) était également fortement réduit, reflet attendu de l’inhibition du facteur XII, en particulier avec les plus fortes posologies, cet effet pouvant perdurer pendant 2 semaines. Enfin, de façon attendue également, aucun effet sur le taux de prothrombine (TP) n’a été mis en évidence. De façon générale, les effets biologiques étaient plus marqués avec la voie d’administration A qu’avec la voie B.

En conclusion, cette première étude de phase I du REGN9533 chez le sujet sain est a priori rassurante quant à sa sécurité. Cependant, des données manquent quant à un éventuel effet pro-thrombotique, aucun marqueur biologique n’ayant été étudié en ce sens, et l’innocuité de cet anticorps chez le patient, notamment septique, reste donc à démontrer.