Edition spéciale ISTH 2026

D’après les communications orales de :
– R. Diab, Protein S controlled expression as a hemostatic rebalancing strategy in factor XI deficiency (OC32.1)
– R. Diab, Protein S controlled expression by a small Interfering RNA rebalances hemostasis in von Willebrand Disease (OC32.2)
Congrès ISTH 2026, 11-15 Juillet, Paris

Jérôme Rollin, Tours

Le développement de stratégies de « rebalancing » de l’hémostase constitue une approche thérapeutique émergente pour les maladies hémorragiques rares. Les travaux précliniques présentés par le Dr Rim Diab de l’université de Bern montrent ainsi qu’une réduction contrôlée de la protéine S, principal cofacteur des voies anticoagulantes dépendantes de la protéine C activée (PCa) et du tissue factor pathway inhibitor (TFPI), permet de restaurer l’équilibre hémostatique dans deux pathologies distinctes : le déficit en facteur XI (FXI) et la maladie de Willebrand (VWD).

Des expériences ex vivo réalisées sur le plasma de patients atteints d’un déficit sévère en FXI ou de formes légères de VWD ont montré qu’une diminution de la protéine S d’environ 30 % induite par des anticorps anti-protéine S augmentait significativement la génération de thrombine. Ces observations ont été reproduites in vivo dans des modèles murins des deux maladies ciblées par cette approche. Pour cela, les chercheurs ont utilisé un petit ARN interférent (siRNA) ciblant l’expression hépatique de la protéine S (PROS1), réduisant ainsi ses concentrations circulantes d’environ 50 %. Une augmentation du pic de thrombine, une réduction des temps de saignement et une augmentation du nombre de caillots formés lors de modèles de ponction de la veine saphène ont été mis en évidence (Figure).

A

B

Figure : Principaux résultats – (A) Déficit en FXI ; (B) VWD

Chez les souris avec un déficit en FXI, le traitement a restauré également la résistance du caillot à la fibrinolyse, en limitant sa dégradation prématurée. Dans les modèles sévères de VWD, il protégeait en outre contre l’hémarthrose expérimentale, réduisant le gonflement articulaire, la synovite et la néovascularisation.

Les auteurs proposent une hypothèse mécanistique commune expliquant ces résultats. La diminution de la protéine S atténuerait simultanément les activités anticoagulantes de la PCa et du TFPI, favorisant une production accrue de facteur Xa puis de thrombine. Ce boost de la génération de thrombine compenserait les défauts initiaux de la coagulation propres à chaque maladie : défaut d’amplification de la voie intrinsèque dans le déficit en FXI et déficit d’adhésion plaquettaire dans la VWD. L’augmentation locale de thrombine favoriserait l’activation plaquettaire via les récepteurs PAR, l’activation du facteur XIII et du TAFI, ainsi que l’incorporation de l’α2-antiplasmine dans le réseau de fibrine, conduisant ainsi à la formation de caillots plus denses et plus résistants à la fibrinolyse. Une diminution de l’activité anticoagulante de la protéine S au niveau endothélial pourrait également renforcer la génération locale de thrombine sur les surfaces procoagulantes, contribuant à la stabilisation du thrombus.

En ciblant un régulateur central de l’anticoagulation plutôt que le facteur déficient lui-même, cette approche illustre le potentiel des thérapies de rééquilibrage de l’hémostase. Même si ces résultats doivent encore être confirmés par des études cliniques, ils suggèrent que la modulation contrôlée de la protéine S peut constituer une stratégie thérapeutique applicable à plusieurs maladies hémorragiques rares.