RÉSUMÉ

La prise en charge de patients recevant un traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM), en préopératoire, nécessite une évaluation du risque hémorragique. Une antagonisation (bien que partielle) par protamine peut s’envisager. Nous rapportons le cas d’une patiente de 69 ans ayant présenté une embolie pulmonaire lors de son hospitalisation pour une luxation cervicale post-traumatique. L’anticoagulation est réalisée par l’énoxaparine à dose thérapeutique. Une paraplégie complète s’installe deux semaines plus tard due à un déplacement du matériel d’ostéosynthèse ; une reprise chirurgicale rapide est nécessaire. Une évaluation du risque hémorragique et de la coagulation est réalisée. Le temps de céphaline + activateur (TCA) et le temps de thrombine (TT) sont allongés et le niveau d’activité anti-Xa en gamme HBPM est mesuré à 2,0 U/mL. La fonction rénale est normale. Une administration de 5 000 unités de protamine est réalisée. Quinze minutes après, le TT est normalisé et le niveau d’activité anti-Xa HBPM a diminué à 1,2 U/mL. La chirurgie est retardée. Un contrôle réalisé quatre heures plus tard, en cours de procédure montre une activité anti-Xa mesurée avec une gamme HBPM persistant à 1,2 U/mL avec un TT à nouveau allongé à 36 s ce qui conduit à une seconde administration de protamine. La procédure est finalement réalisée sans complications. Le niveau d’HBPM (activité anti-Xa) est mesuré à 0,5 U/mL en postopératoire immédiat. L’anticoagulation avec l’énoxaparine est reprise deux jours plus tard, à dose préventive d’abord pendant 5 jours, puis à dose thérapeutique. Deux semaines après, l’activité anti-Xa mesurée au pic plasmatique est toujours élevée, alors que l’évolution clinique est favorable. Une erreur d’administration et un défaut d’élimination sont écartés. Ce cas nous permet de discuter de la pertinence de l’adaptation de dose en cas de niveau inhabituellement élevé d’HBPM.

MOTS CLÉS

anti-Xa, énoxaparine, neurochirurgie, protamine

ABSTRACT

In preoperative patients receiving low molecular weight heparin treatment, the bleeding risk must be assessed. In some cases, protamine sulfate administration may be required to partially reverse low molecular weight heparin effects, and prevent bleeding complications during surgical procedures. This report is a case study of a 69-year-old female inpatient in the neurosurgical department with a cervical dislocation. During her follow-up, she developed a pulmonary embolism, dealt with therapeutic dose of enoxaparin. As her cervical dislocation worsened, an additional neurosurgical procedure was urgently required. Preoperatively, the hemorrhagic risk assessment displayed a prolongation of activated partial thromboplastin time (aPTT) and thrombin time (TT) and unusually elevated anti-Xa plasma level (2.0 IU/mL), despite a normal renal function. According to the results, a protamine reversal protocol (infusion of the maximal dose, which is 5000 units) was triggered. The anti-Xa level dropped to 1.2 U/mL, fifteen minute later, but such a still high level led to postponing a bit the procedure. Four hours later, the anti-Xa level still at 1.2 U/mL prompted an additional protamine administration. The surgical procedure was then performed without any bleeding complication. Post-surgically the anti-Xa level decreased to 0.5 U/mL. Enoxaparin treatment was resumed two days later, starting with prophylactic doses for five days, followed by therapeutic doses. The postoperative course was uneventful. Two weeks later, a control of anti-Xa level was performed, which showed a result close to the first one. The patient did not experience any bleeding. After excluding drug delivery errors and deficient drug elimination, this case suggests pharmacologic variabilities of enoxaparin for the patient. We will also discuss enoxaparin treatment adaptation when facing unusually high levels.

KEYWORDS

anti-Xa, enoxaparin, neurosurgery, protamine

INTRODUCTION 
Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des anticoagulants utilisés par voie sous-cutanée pour la prévention et le traitement de thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires (1,2). Il existe des situations où l’antagonisation est nécessaire, notamment en cas d’hémorragie ou d’urgence chirurgicale (3).
Les héparines sont constituées d’un mélange hétérogène et comprennent une proportion minoritaire de chaines possédant une séquence pentasaccharidique particulière (4), qui est le support de leur activité anticoagulante. En effet, cette séquence permet la liaison à l’antithrombine, inhibiteur physiologique de la coagulation, liaison qui entraine une accélération de son activité. Cette activité s’exercera contre le facteur Xa, du moins en phase fluide, activité commune à toutes les héparines, et contre le facteur IIa si la longueur des chaines est suffisante (5). Les chaines polysaccharidiques des HBPM sont plus courtes que celles de l’HNF, avec une proportion plus élevée de chaines à activité anti-Xa exclusive. La variabilité de la réponse est plus marquée avec l’HNF d’où le monitoring, à la différence des HBPM qui ont un effet plus prévisible et plus stable. Cependant dans certaines situations, l’évaluation du niveau d’activité anti-Xa des HBPM peut être nécessaire notamment lorsque l’on envisage une antagonisation avec la protamine.
La protamine est une protéine riche en arginine et donc chargée positivement (6). Sous forme de sel de sulfate c’est le seul antidote disponible des héparines ; utilisée principalement en chirurgie cardiaque, pour neutraliser l’HNF après une circulation extra-corporelle. Son effet antidote est possible grâce à sa liaison à l’héparine, car son affinité est plus forte que celle de l’antithrombine pour l’héparine. La protamine établit des liaisons électrostatiques avec les groupements sulfates, de charge négative, des héparines. Ces liaisons empêchent l’interaction de l’héparine avec l’antithrombine, et la rend donc inactive (6). La protamine est titrée en unités anti-héparine.
La protamine a un effet proche de 100 % sur l’HNF et seulement de 40 et 60 % sur les HBPM, notamment à l’encontre du facteur Xa ; la différence s’explique par les diversités structurelles entres les héparines (7).
La protamine possède aussi des effets anti-hémostatiques, du moins à fortes doses. Elle peut en effet diminuer la génération de thrombine et les facteurs V, VII et VIII activés, et inhiber la formation du complexe GpIb-vWF. Enfin, elle potentialise la fibrinolyse (6). Ces effets expliquent la dose maximale recommandée, qui est de 5 000 unités par injection, celle-ci devant être effectuée lentement, du fait du risque de mauvaise tolérance hémodynamique.

CAS CLINIQUE
Une femme de 69 ans est hospitalisée en neurochirurgie pour prise en charge d’une fracture/luxation cervicale C6-C7 post-traumatique ayant entrainé une tétraparésie. Elle est opérée en urgence, dès son admission, par ostéosynthèse cervicale. Après 4 jours d’hospitalisation, une embolie pulmonaire est mise en évidence, qui est traitée par de l’énoxaparine à dose thérapeutique (6 000 U deux fois par jour, en accord avec son poids de 60 kg). Quelques jours plus tard, l’installation d’une paraplégie complète entraine la réalisation d’un scanner de contrôle qui met en évidence une luxation C6-C7 avec bascule postérieure du corps vertébral de C7, rétrécissement canalaire et déplacement du matériel d’ostéosynthèse, sans hématome. Une reprise chirurgicale est nécessaire rapidement. Une évaluation pré-opératoire est donc réalisée pour estimer le risque hémorragique et met en évidence un allongement du TCA et du temps de thrombine (TT), et un niveau d’HBPM, évalué en mesurant l’activité anti-Xa, très élevé à 2,0 U/mL (cf. tableau 1, où sont mentionnés les conditions des tests – réactifs et machine). La dernière dose d’énoxaparine avait été injectée le matin même. Il est décidé d’administrer de la protamine, à la dose maximale de 5 000 unités, en accord avec le RCP et les recommandations du Groupe d’Intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) (3).
Quinze minutes après cette administration, une nouvelle analyse montre une baisse de l’activité anti-Xa HBPM à 1,2 U/mL qui est toutefois encore élevée, surtout pour un acte neurochirurgical à risque hémorragique élevé. La chirurgie de dépose/repose de matériel d’ostéosynthèse avec laminectomie de C4 à T1 peut finalement avoir lieu 4 heures après la première injection de protamine, en escomptant une diminution de la présence d’énoxaparine dans la circulation, du fait de l’éloignement de la dernière injection. Cependant, un contrôle réalisé au début de l’intervention montre une activité anti-Xa HBPM encore à 1,2 U/mL, mais surtout la réapparition d’un allongement du TCA et du TT (Tableau 1). Une nouvelle administration de 2 500 unités de protamine est donc décidée, en per-opératoire. La chirurgie se déroule sans complications. Un contrôle réalisé en fin de nuit, 2 heures après la fin de l’intervention, montre une activité anti-Xa à 0,5 U/mL.
L’anticoagulation avec énoxaparine est reprise deux jours plus tard, d’abord à dose préventive pendant 5 jours, puis à dose thérapeutique. Deux semaines à distance des événements aigus, le résultat d’un contrôle anti-Xa réalisé au pic plasmatique afin de comprendre le résultat pré- opératoire obtenu pour la réintervention est similaire à celui avant la reprise chirurgicale. Le reste de l’hospitalisation se déroule sans complications : la patiente ne présente aucun saignement et peut être transférée dans un centre de rééducation.

DISCUSSION
Le cas de cette patiente présente trois particularités permettant d’enrichir la réflexion sur notre pratique quotidienne.
En premier lieu l’antagonisation par la protamine d’une HBPM, qui est peu fréquemment réalisée, n’a qu’une efficacité partielle sur l’effet anti-Xa, estimée entre 40-60 % selon les HBPM. Le caractère par essence partiel de cette antagonisation est liée aux particularités structurelles des HBPM. Une étude canadienne a exploré ces interactions par des méthodes chromatographiques et électrophorétiques (7). Ces travaux ont mis en évidence la présence de deux types de chaines polysaccharidiques au sein d’une préparation d’HBPM. D’abord des chaines courtes, possédant une activité uniquement anti-Xa et dont le taux de sulfatation est faible, ce qui diminue leurs interactions avec la protamine. Ensuite des chaines longues, ayant une activité anti-Xa et anti-IIa, avec un taux de sulfatation plus élevé, expliquant que leurs interactions avec la protamine sont plus fortes (7). Ces observations sont renforcées grâce à une autre étude qui a établi un lien entre la masse moléculaire et l’efficacité de la protamine. En dessous de 18 unités saccharidiques, la neutralisation s’affaiblit nettement, avec persistance de l’effet anti-Xa (8). Ces caractéristiques permettent de comprendre les variations de résultats de la patiente dont le cas est rapporté ici, en regard du temps écoulé entre deux administrations de protamine (Tableau 1). Après administration de protamine, les chaines les plus longues sont neutralisées, et donc l’effet anti-IIa (avec normalisation du TC+A et du TT). Les chaines les plus courtes sont partiellement neutralisées, de même que l’effet anti-Xa. Fait capital, comme il n’est pas possible de neutraliser complètement l’effet anti-Xa, il ne faut pas réadministrer de la protamine sur le seul constat d’une activité anti-Xa persistante, action qui est une perte de temps et entraine un risque d’effets anti-hémostatiques. La normalisation du TT atteste au contraire que l’effet maximal de la protamine a bien été obtenu, et témoignerait d’une forte diminution du risque hémorragique.
Ensuite, il est notable que le profil pharmacologique de la patiente sous HBPM a été remarquable. Usuellement, avec une dose de 100 U/kg d’énoxaparine par voie sous-cutanée (deux fois par jour), au pic de concentration 3-4 heures après injection, l’activité anti-Xa est en moyenne de 1,2 U/mL (σ = 0,17 U/mL) (9), cette valeur ayant été déterminée lors des premières études cliniques. Or chez cette patiente, l’activité anti-Xa mesurée au pic était à 2,0 U/mL, ce qui est inhabituellement élevé. Les causes possibles de cette valeur élevée ont été recherchées et écartées, notamment une erreur d’administration, et un défaut d’élimination au vu de la fonction rénale normale. Quant à la prise concomitante d’anticoagulants oraux directs anti-Xa, très improbable, elle a aussi été formellement écartée après traitement de plasma au charbon, lequel adsorbe efficacement d’éventuelles molécules d’AOD, et qui n’a nullement changé l’activité anti-Xa. La seule hypothèse retenue est que la patiente a présenté une activité anti-Xa exceptionnellement haute de cause inexpliquée, ce qui a déjà été préalablement noté lors d’études pharmacologiques réalisées avec l’énoxaparine. A noter que l’allongement réel mais modeste du TT suggère la présence en circulation de chaines longues en proportion plus faible que dans l’ampoule du médicament à injecter, en rapport avec une clairance plus rapide.
Les variations des temps de coagulation entre la 2e et la 3e évaluation de la coagulation (Tableau 1) montrent la réapparition attendue en circulation de l’HBPM, depuis le compartiment sous-cutané, qui contrebalance la clairance d’énoxaparine. L’HBPM présente au moment de l’injection de protamine est ainsi inhibée, tout au moins en partie, mais un relargage de l’anticoagulant depuis le compartiment sous-cutané maintient la concentration plasmatique à des valeurs élevées.

 

Tableau 1 : Récapitulatif des tests effectués pour la patiente.
Table 1: Summary of tests performed for the patient.

Il a été rapporté que certains patients peuvent présenter des profils pharmacocinétiques similaires ; mais il n’y a pas de corrélation démontrée entre le risque hémorragique et le niveau d’activité anti-Xa (Figure 1) (10).

Figure 1: Distribution cumulative des niveaux d’héparine de bas poids moléculaire en test anti-Xa de patients avec syndrome coronaire aigu (n = 803) traités avec énoxaparine à la dose de 100 UI/kg.
Figure 1: Cumulative distribution of low-molecular-weight heparin levels measured by anti-Xa assay in patients with acute coronary syndrome (n = 803) treated with enoxaparin at a dose of 100 IU/kg.

Troisièmement, après discussion multidisciplinaire et en l’absence d’étude ayant établi une corrélation entre l’activité anti-Xa, l’efficacité du traitement et le risque hémorragique, le choix pour cette patiente a été de ne pas diminuer la dose, d’autant que l’évolution clinique était favorable. Cette décision, face à ce type de situation exceptionnelle, doit être individualisée. Une adaptation posologique à la baisse, afin de cibler une activité anti-Xa plus proche des valeurs moyennes habituellement observées, selon les pratiques et les avis des experts concernés, aurait été également envisageable. A noter que l’évaluation du niveau d’HBPM en mesurant l’activité anti-Xa n’est pas recommandée sauf lors de cas particuliers (insuffisance rénale, poids extrêmes), et qu’elle a été réalisée chez cette patiente lors d’une situation urgente nécessitant une antagonisation.

 

POINTS CLÉS À RETENIR
• La protamine a une efficacité partielle sur l’activité anti-Xa des HBPM, mais elle neutralise totalement leur activité anti-IIa.
• Conformément aux recommandations, l’évaluation du niveau d’HBPM avec un test mesurant l’activité anti-Xa ne doit pas être réalisée de façon systématique en dehors de cas particuliers précis (insuffisance rénale, poids extrêmes). Néanmoins, elle contribue à guider l’antagonisation par la protamine, mais uniquement associée avec le TT et le TCA.
• De rares patients présentent des caractéristiques pharmacologiques particulières avec sous HBPM un niveau d’activité anti-Xa exceptionnellement élevé, sans explication apparente.