RÉSUMÉ

Les plaquettes, traditionnellement associées à l’hémostase, jouent également un rôle crucial dans la fibrose pulmonaire. Cette revue explore les mécanismes par lesquels les plaquettes contribuent à la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie caractérisée par la fibrose progressive du tissu pulmonaire. Lors de lésions répétées de l’épithélium alvéolaire, les plaquettes activées sont piégées dans les capillaires alvéolaires, ce qui déclenche la libération de divers facteurs de croissance, notamment le TGF-β. Ce dernier joue un rôle clé dans la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, qui produisent une matrice extracellulaire excessive, entraînant la fibrose. Un autre facteur plaquettaire clé est le facteur plaquettaire 4 4 (FP4), dont la sécrétion est augmentée dans le plasma des patients atteints de FPI. Des études murines ont montré que le déficit en FP4 réduit la fibrose pulmonaire, soulignant son implication dans la progression de la maladie. Enfin, les plaquettes interagissent avec les macrophages, notamment les macrophages Spp1+, pour favoriser le remodelage tissulaire et l’activation des fibroblastes. Ces découvertes suggèrent que l’inhibition de l’activation plaquettaire, par exemple à l’aide de médicaments ciblant le récepteur à l’ADP, P2Y12, pourrait offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ralentir la progression de la fibrose pulmonaire. Ainsi, les plaquettes jouent un rôle central dans la FPI, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées.

MOTS CLÉS

facteur plaquettaire 4, fibrose pulmonaire, plaquettes, TGFβ

ABSTRACT

Platelets, traditionally known for their role in clotting, are also key players in pulmonary fibrosis, a progressive lung disease characterized by excessive scarring of lung tissue. This review examines how platelets contribute to the development and progression of lung fibrosis. When the alveolar epithelium is repeatedly injured, activated platelets accumulate in the alveolar capillaries. They release several growth factors, with TGF-β being one of the most important. TGF-β is involved in transforming fibroblasts into myofibroblasts, which in turn produce too much extracellular matrix, leading to fibrosis. Another key platelet factor is FP4, which is found at elevated levels in the plasma of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) patients. Experimental studies have shown that mice lacking FP4 display less pulmonary fibrosis, indicating its role in disease progression. Platelets also interact with macrophages, particularly a subset known as Spp1+ macrophages, to promote tissue remodeling and activate fibroblasts. These findings suggest that targeting platelet activation – such as with drugs that block the ADP receptor, P2Y12 – could offers new ways to slow down the progression of IPF. In conclusion, platelets play a crucial role in the development of lung fibrosis, and understanding their involvement opens up new opportunities for targeted therapies aimed at controlling platelet activity in this disease.

KEYWORDS

lung fibrosis, platelet factor 4, platelets, TGFβ

INTRODUCTION
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente des pneumopathies interstitielles diffuses (PID), également appelée maladie parenchymateuse diffuse. La définition de la FPI a récemment évolué, sur la base des déclarations de la société américaine du thorax et de la société respiratoire européenne, et se définit désormais par son caractère spécifique, chronique et irréversible (1). La FPI se caractérise par une accumulation excessive de collagène et de matrice extracellulaire (MEC) localisés dans l’interstitium pulmonaire (cloisons interlobulaires et inter-alvéolaires, tissu conjonctif des axes broncho-vasculaires et tissu sous-pleural). La FPI est caractérisée par (i) des lésions typiques d’une pneumopathie interstitielle commune (PIC) comprenant une répartition plus ou moins hétérogène, selon le stade de développement de la maladie, (ii) la présence de foyers fibroblastiques et d’une fibrose associée. Le critère permettant de différencier une FPI d’une autre PID est la présence d’un aspect fibreux, dit en « rayons de miel », à l’interprétation du scanner thoracique. Le développement de la fibrose pulmonaire aboutit à la désorganisation et à la destruction du tissu pulmonaire de la périphérie vers le centre du poumon, diminuant ainsi la compliance de l’organe et réduisant l’apport en oxygène (1).

ÉPIDÉMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE
La FPI touche environ 6 millions de personnes dans le monde. En France, on estime à 9 000 le nombre de patients atteints, avec environ 4 400 nouveaux cas diagnostiqués chaque année (2). L’âge moyen au diagnostic se situe autour de 65 ans, et la maladie affecte davantage les hommes que les femmes (3). Les formes survenant avant 50 ans restent exceptionnelles.
L’étiologie de la FPI demeure inconnue, mais plusieurs facteurs de risque ont été identifiés. Outre l’âge et le tabagisme, l’exposition à des poussières de bois ou de métaux, l’inhalation de produits chimiques, certaines infections virales (notamment le virus Epstein-Barr) ou encore le
reflux gastro-œsophagien sont associés à un risque accru de FPI (4).
La susceptibilité génétique joue également un rôle majeur. Environ 10 % des cas présentent un caractère familial, lié à des mutations dans les gènes MUC5B, SFTPC, SFTPA2, TERT, TERC, PARN ou RTEL, impliqués respectivement dans la production de mucus, de surfactant ou le maintien de la longueur des télomères (5). Ces altérations favorisent le stress cellulaire, l’apoptose et la dérégulation de la réparation épithéliale. L’espérance de vie après le diagnostic reste réduite, entre 2 et 5 ans selon les cohortes, la défaillance respiratoire constituant la cause principale de décès dans près de 80 % des cas. Les signes initiaux de la FPI sont une toux sèche chronique et une dyspnée d’effort. À un stade plus avancé, on observe souvent un hippocratisme digital, une fatigue générale, et des râles crépitants bilatéraux à l’auscultation. Les examens fonctionnels respiratoires révèlent une diminution de la capacité vitale forcée (CVF), une altération de la diffusion du monoxyde de carbone et une hypoxémie progressive.
Le scanner thoracique haute résolution (TDM-HR) constitue aujourd’hui l’outil diagnostique de référence. Il met en évidence un aspect en rayons de miel sous-pleural, associé à des zones de fibrose et à des foyers de bronchectasies de traction, caractéristiques d’une FPI. Ces images suffisent, dans la majorité des cas, à établir le diagnostic sans recourir à une biopsie pulmonaire chirurgicale (1).
À ce jour, aucun traitement curatif de la FPI n’existe. La transplantation pulmonaire demeure la seule option définitive, mais elle n’est accessible qu’à une minorité de patients en raison de l’âge avancé et des comorbidités. La survie à 5 ans post-transplantation est estimée à environ 50 % (6,7). Deux médicaments anti-fibrosants ont cependant transformé la prise en charge :
• La pirfénidone, dont le mode d’action reste partiellement élucidé, possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrosantes en inhibant notamment l’activité du TGF-β (8).
• Le nintédanib, inhibiteur des tyrosine kinases des récepteurs VEGF, FGF et PDGF, limite la prolifération fibroblastique et le dépôt de MEC (9).
Ces traitements ralentissent le déclin de la capacité vitale forcée (CVF) et améliorent la qualité de vie des patients, au prix d’effets secondaires digestifs (10,11). Leur association reste expérimentale mais des données in vitro suggèrent une synergie anti-fibrosante (12).

MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Longtemps considérée comme une pathologie inflammatoire chronique, la FPI est reconnue comme une maladie épithéliale liée à une réponse de réparation anormale du tissu pulmonaire. Des microlésions répétées des cellules épithéliales alvéolaires (CEA) de type II déclenchent la libération de cytokines pro-inflammatoires et pro- fibrosantes, dont le TGF-β, le CTGF, le TNF-α et l’IL-13 (13). Cette réponse conduit à l’activation des fibroblastes et à leur différenciation en myofibroblastes, responsables de la production excessive de MEC (13). Les pneumocytes de type I, assurant les échanges gazeux, ne se divisent pas. Leur renouvellement dépend des pneumocytes de type II, cellules progénitrices sécrétrices de surfactant. Ces derniers vont se diviser et se trans-différencier afin d’assurer leur propre renouvellement ainsi que le maintien du nombre de pneumocytes de type I. Lors de lésions répétées, ces cellules épithéliales s’épuisent, entraînant une perte du renouvellement alvéolaire, un dépôt anormal de collagène et la rigidification progressive du parenchyme pulmonaire (1). Le TGF-β1 (Transforming Growth Factor Beta 1) est une cytokine multifonctionnelle impliquée dans la régénération tissulaire, la prolifération cellulaire et la modulation de la réponse immunitaire (14). Dans le poumon, il est produit par les cellules épithéliales, les fibroblastes, les myofibroblastes et les macrophages (15). Sous sa forme active, le TGF-β1 se lie à ses récepteurs membranaires, activant la voie de signalisation Smad, qui régule la transcription de nombreux gènes cibles. Cette voie stimule la synthèse de collagène et de fibronectine, tout en inhibant les métalloprotéinases (MMPs), au profit de leurs inhibiteurs naturels (TIMPs et PAI-1) (16,17). Son activation est régulée par divers mécanismes, notamment par la protéolyse, les espèces réactives de l’oxygène (ROS), la thrombospondine-1, et l’action des intégrines αvβ6 ou des MMPs 2/9, qui libèrent la forme active du TGF-β à partir de son complexe latent (18,19). La surexpression de TGF-β1 dans le poumon induit expérimentalement une fibrose sévère, tandis que son absence conduit à une inflammation et une nécrose tissulaire, soulignant son rôle ambivalent mais essentiel dans l’homéostasie pulmonaire (20).

MODÈLES EXPÉRIMENTAUX DE FIBROSE PULMONAIRE
Le modèle murin à la bléomycine est le plus couramment utilisé pour étudier les mécanismes de la fibrose pulmonaire. Cet antibiotique, issu de streptomyces verticillus, provoque des cassures d’ADN et un stress oxydatif, entraînant une inflammation aiguë suivie d’une fibrose
persistante (21). L’instillation intra-trachéale unique de bléomycine chez la souris induit une fibrose reproduisant de nombreux aspects de la FPI humaine (22). La phase inflammatoire, marquée par l’infiltration de cellules immunitaires et la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-α), précède une phase fibrotique caractérisée par une augmentation du TGF-β et du collagène. Le pic de fibrose est observé autour du 21e jour (23). Ce modèle est rapide, peu coûteux et facilement reproductible, mais il ne reflète pas totalement la chronicité et la progression lente observées chez l’homme. De plus, la réversibilité spontanée de la fibrose chez certaines souches murines limite sa transposition clinique (24).
D’autres approches ont été développées pour compléter le modèle à la bléomycine :
• Le modèle FITC (fluorescéine isothiocyanate), permettant de visualiser les zones de fibrose par fluorescence, offre une meilleure persistance des lésions, jusqu’à six mois après instillation (25).
• Les modèles d’irradiation ou de silicose reproduisent également une fibrose pulmonaire mais nécessitent un matériel spécifique et présentent une cinétique très lente (24).
• Enfin, la surexpression de gènes profibrosants (TGF-β, IL-1β) via des adénovirus dans les cellules épithéliales permet une fibrose localisée et reproductible, bien que transitoire (26).

QUELLE IMPLICATION DES PLAQUETTES DANS LA FIBROSE PULMONAIRE ?
Le rôle des plaquettes dans la fibrose pulmonaire reste encore mal compris. Des observations antérieures ont montré qu’à la suite d’une instillation intra-trachéale de bléomycine chez des souris, un recrutement des plaquettes, décrit comme un « piégeage » dans les capillaires alvéolaires, est observé, corrélé à un dépôt de collagène. De plus, les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) présentent des niveaux de plaquettes circulantes inférieurs à ceux des sujets sains (27).
Des données expérimentales ont montré que la déplétion plaquettaire dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine entraînait une fibrose moins sévère (28).
En outre, les plaquettes des patients atteints de FPI sont plus sensibles à l’activation par l’ADP (29). Une analyse protéomique récente a révélé que le facteur plaquettaire 4 (FP4), également connu sous le nom de CXCL4, un marqueur de sécrétion des granules α des plaquettes, est abondamment présent dans le plasma des patients atteints de fibrose pulmonaire, suggérant un processus de pré-activation des plaquettes (30). Fait intéressant, des souris déficientes pour l’expression de FP4 ont montré une protection dans les modèles de fibrose, ce qui indique un rôle potentiel de FP4 dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire (31). Les plaquettes jouent un rôle crucial dans la réparation tissulaire, en particulier en contribuant activement à la cascade de coagulation, notamment à travers la génération de thrombine, l’effecteur final
de ce processus. À la suite de lésions répétées de l’épithélium alvéolaire, le facteur tissulaire des cellules épithéliales pulmonaires s’accumule dans l’interstitium et les espaces alvéolaires, favorisant l’extravasation des protéines plasmatiques. L’étude de Scotton et al. a révélé une augmentation du facteur Xa, impliqué dans la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, via un mécanisme dépendant de l’intégrine αvβ5 et du TGF-β1 latent (32). Des travaux menés par notre équipe ont démontré un rôle régulateur des plaquettes dans la modulation de la thrombine au cours de la fibrose pulmonaire. Nous avons ainsi montré que les souris déficientes en Protéase Nexine-1 (PN-1), un inhibiteur puissant de la thrombine sécrétée par les plaquettes activées, présentaient une mortalité accrue par rapport aux souris sauvages après une instillation de bléomycine suggérant un effet protecteur de la PN-1 sur la thrombine dans les lésions fibrosantes (33,34).
Dans l’ensemble, ces découvertes suggèrent que l’activation des plaquettes pourrait contribuer de manière significative à la physiopathologie de la fibrose pulmonaire, bien que le mécanisme exact demeure encore inconnu. Au-delà de leur rôle dans l’hémostase primaire, les plaquettes jouent un rôle crucial dans la réparation des lésions tissulaires induites par l’inflammation pulmonaire (35). Un échec de ce processus de guérison peut entraîner une accumulation excessive de la matrice extracellulaire et une fibrose des tissus. Les plaquettes sont un réservoir de facteurs de croissance essentiels au remodelage des tissus (par exemple, TGFβ, PDGFβ…), et elles représentent la source la plus abondante de TGFβ. Le rôle du TGFβ plaquettaire dans la fibrose tissulaire reste flou et fait encore l’objet de débats. De manière surprenante, des travaux réalisés par Chong et al. ont rapporté que le TGFβ plaquettaire n’est pas nécessaire au développement de l’inflammation pulmonaire ou de la fibrose (36). À l’inverse, Rihel et al. ont récemment montré que la sécrétion de TGFβ plaquettaire induite par les histones contribue à la fibrose pulmonaire en antagonisant l’interleukine 27, un facteur anti-fibrosant produit par les macrophages (37). Ces résultats contradictoires peuvent être dus à la voie d’administration de la bléomycine. Néanmoins, il a été démontré que le TGFβ dérivé des plaquettes joue un rôle crucial dans la fibrose cardiaque, notamment dans un modèle murin de surcharge de pression. Il est possible que le rôle du TGFβ plaquettaire dans la fibrose soit spécifique au tissu et/ou au modèle utilisé. Cette question soulève également la possibilité d’une contribution d’autres cytokines pro-fibrosantes. De manière intéressante, contrairement au TGFβ1 plaquettaire (38), le FP4 a été impliqué dans la fibrose cardiaque, cutanée et pulmonaire (31), ce qui suggère que son spectre d’action pourrait être plus large que celui du TGFβ plaquettaire dans la fibrose des tissus. Une analyse de séquençage d’ARN réalisée sur une série de modèles murins d’infarctus du myocarde a permis d’identifier une population de macrophages pro-fibrosantes Spp1+, caractérisée par une sécrétion forte de l’ostéopontine (secreted phosphoprotein 1, Spp1), et a mis en évidence les signaux moléculaires responsables de leur différenciation. Notamment, il a été démontré que le FP4 contribue à l’expansion des macrophages Spp1+ et coordonne ensuite le remodelage des tissus par des interactions avec les fibroblastes (39). Cette découverte soulève la question du mécanisme sous-jacent des plaquettes impliqué dans la sécrétion de FP4. De manière intéressante, l’inhibition du récepteur P2Y12 par le cangrélor chez des souris diminue la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (40). Ces résultats soulignent le besoin d’approfondir l’étude des mécanismes plaquettaires impliqués dans la fibrose pulmonaire.

CONCLUSION
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) reste une pathologie complexe et dévastatrice, caractérisée par une accumulation excessive de matrice extracellulaire dans le poumon, entraînant une perte de la fonction pulmonaire. Bien que son étiologie demeure largement inconnue, des avancées significatives ont été réalisées concernant ses mécanismes physiopathologiques, notamment le rôle central de la réponse épithéliale et la dérégulation des processus de réparation cellulaire. L’implication de facteurs génétiques et environnementaux souligne la complexité de la maladie, avec un impact majeur sur les mécanismes de réparation tissulaire. La découverte du rôle des plaquettes, au-delà de leur fonction dans l’hémostase, ouvre de nouvelles perspectives sur leur contribution à la fibrose pulmonaire. Les plaquettes semblent jouer un rôle clé dans la modulation de la thrombine et la production de cytokines profibrotiques, notamment le TGF-β. Bien que des résultats contradictoires existent quant à l’implication spécifique du TGF-β plaquettaire dans la fibrose, les données récentes suggèrent que d’autres facteurs comme le FP4 pourraient avoir un rôle crucial à jouer. De plus, des recherches sur l’inhibition des plaquettes, notamment via des récepteurs comme P2Y12, montrent un potentiel thérapeutique pour ralentir la progression de la maladie.
Si les traitements actuels offrent un certain contrôle, il n’existe toujours pas de traitement pour la FPI, et les options comme la transplantation pulmonaire demeurent limitées. Dans ce contexte, il est impératif de poursuivre les recherches pour mieux comprendre les mécanismes
plaquettaires sous-jacents et identifier des traitements plus efficaces, susceptibles de modifier l’histoire naturelle de cette maladie.

 

POINTS CLÉS À RETENIR
• La FPI est une pneumopathie interstitielle diffuse chronique, irréversible, caractérisée par l’accumulation excessive de collagène et de matrice extracellulaire dans le tissu pulmonaire, entraînant une désorganisation du parenchyme et une altération progressive de la fonction respiratoire.
• Bien qu’il n’existe pas de traitement curatif, des anti-fibrosants comme la pirfénidone et le nintédanib permettent de ralentir la progression de la maladie. La transplantation pulmonaire reste la seule option définitive, mais elle est limitée par des facteurs d’âge et de comorbidités.
• Les plaquettes, au-delà de leur rôle dans l’hémostase, sont impliquées dans la fibrose pulmonaire en sécrétant des facteurs de croissance comme le TGF-β et FP4.
• Le FP4 émerge comme un acteur clé de la fibrose tissulaire et pourrait être une cible dans la prise en charge de la FPI.
• L’inhibition de certaines voies plaquettaires pourrait offrir des options thérapeutiques prometteuses.