RÉSUMÉ
Les polynucléaires neutrophiles sont des cellules clés de l’immunité innée. Activés, ils sont capables de libérer des filaments de chromatine décondensée appelés « neutrophil extracellular traps » (NETs) par le processus de « NETose ». Les NETs exercent un effet procoagulant ; ils favorisent la formation du thrombus et le déclenchement de la coagulation. Une majoration de l’activation des neutrophiles est décrite dans les pathologies médiées par le placenta, elles-mêmes associées à une augmentation du risque thrombotique. La présence de NETs a été décrite dans l’espace intervilleux du placenta de patientes ayant développé une pathologie vasculaire placentaire, suggérant que la NETose pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de ces complications. Ceci se traduit au niveau périphérique par une augmentation des nucléosomes (complexes d’ADN et d’histones) et de l’ADN libre circulants, marqueurs indirects de NETose. Un intérêt est également porté aux histones extracellulaires. Sujettes aux modifications post-traductionnelles, elles pourraient être plus spécifiques que les nucléosomes et l’ADN libre circulant. En effet, des travaux récents montrent que certains variants d’histones et particulièrement l’histone H3 citrullinée, sont augmentés dans les pathologies vasculaires placentaires avec des différences selon le type de complications. Ces résultats sont confortés par notre étude in vitro démontrant que des histones recombinantes, et principalement l’histone H3, altèrent la migration, l’invasion et la survie des trophoblastes. Ces atteintes sont abolies par une héparine de bas poids moléculaire suggérant que les histones pourraient constituer un lien entre le risque thrombotique et les complications de la grossesse avec un effet bénéfique de l’héparine.
MOTS CLÉS
histones, NETose, nucléosomes, pathologies vasculaires placentaires, pré-éclampsie
ABSTRACT
NETosis is an innate immune response occurring after infection or inflammation. De condensed DNA-histone complex, known as neutrophil extracellular traps (NETs), are expelled by activated neutrophils into the extracellular environment in a controlled manner. This process activates coagulation and fuels the risk of thrombosis. Human pregnancy is associated with a mild pro-inflammatory state, which is further increased in placentamediated pregnancy complications combined with an higher risk of thrombosis. Aberrant neutrophil activity has been noted in pregnancy-related disorders and NETs have also been detected in the intervillous space of affected placentas suggesting that NETosis may have an underlying role in these diseases. This aberrant activation leads to an increased release of nucleosomes and cell-free DNA, surrogate markers of NETs, into the blood flow. Circulating histones, which are components of nucleosomes, are also of interest. Subject to posttranslational modifications, they would appear to be more specific than cell-free DNA and nucleosomes. Indeed, recent works show that histone H3, methylated histone H3, citrullinated histone H3 and acetylated histone H4 are increased in placenta-mediated pregnancy complications with differences according to their subtypes. These results are supported by in vitro data demonstrating that recombinant histones, and particularly histone H3, alter the migration, invasion and survival of trophoblasts. Interestingly, these effects are reversed by a low molecular weight heparin suggesting that histones could constitute link between the risk of thrombosis and pregnancy complications with a beneficial effect of heparin.
KEYWORDS
histones, NETosis, nucleosomes, placenta-mediated pregnancy complications, preeclampsia
