RÉSUMÉ

Historique En France, la recherche sur les microangiopathies thrombotiques (MAT) a commencé à se développer dans les années 2000 grâce à la découverte de la physiopathologie d’une forme particulière de MAT appelée purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT dit aussi « syndrome de Moschcowitz »). En effet, en 1998, soit plus de sept décades après sa première description clinique en 1924, une équipe suisse et une équipe américaine découvrent simultanément que le PTT est dû à un déficit sévère d’ADAMTS13, une métalloprotéase plasmatique récemment purifiée et dont le substrat spécifique n’est autre qu’une protéine de l’hémostase bien connue, le facteur Willebrand (VWF).

Historique
En France, la recherche sur les microangiopathies thrombotiques (MAT) a commencé à se développer dans les années 2000 grâce à la découverte de la physiopathologie d’une forme particulière de MAT appelée purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT dit aussi « syndrome de Moschcowitz »). En effet, en 1998, soit plus de sept décades après sa première description clinique en 1924, une équipe suisse et une équipe américaine découvrent simultanément que le PTT est dû à un déficit sévère d’ADAMTS13, une métalloprotéase plasmatique récemment purifiée et dont le substrat spécifique n’est autre qu’une protéine de l’hémostase bien connue, le facteur Willebrand (VWF).

En toute logique, l’unité de recherche française qui s’est la première intéressée à ADAMTS13 dès 1999, est l’Unité 143 Inserm « Hémostase et Thrombose » (hôpital de Bicêtre, APHP – Université Paris Sud) dirigée jusqu’en 2005 par le Pr Dominique Meyer, experte internationalement reconnue de la maladie de Willebrand. Parallèlement à la recherche fondamentale dédiée au couple VWF/ADAMTS13, une recherche clinique collaborative se focalise sur le PTT, sous l’égide du Centre National de Référence des Microangiopathies Thrombotiques (CNR-MAT) labellisé dès 2006 par le premier Plan National Maladies Rares et coordonné par le Pr Paul Coppo, hématologue à l’hôpital Saint-Antoine, APHP.

Au sein de l’Unité 143 Inserm devenue successivement U770 Inserm « Dynamique cellulaire vasculaire » sous la direction du Dr Jean-Marie Freyssinet en 2005 puis UMRS_1176 mixte Inserm-Université Paris Saclay « Hémostase-Inflammation-Thrombose » sous la direction du Dr Cécile Denis depuis 2010, une équipe de recherche spécifiquement dédiée aux modèles pathologiques liés à des anomalies du VWF (maladie de Willebrand) et d’ADAMTS13 (PTT) est successivement dirigée par le Dr Jean-Pierre Girma puis par le Pr Agnès Veyradier jusqu’en 2014.

En 2015, dans une logique de regroupement géographique avec l’équipe historique des cliniciens-chercheurs experts des MAT et en particulier du PTT, le groupe de recherche MAT/ADAMTS13 piloté par le Pr Agnès Veyradier migre avec le Dr Bérangère Joly sur le site de l’Institut de Recherche Saint-Louis (ancien Centre Georges Hayem) au sein de l’EA3518 Université Paris Diderot « Recherche clinique en hématologie » dirigée par le Pr Hervé Dombret, hématologue à l’hôpital Saint-Louis.

Au fil des années, les avancées scientifiques dans le décryptage de la physiopathologie du PTT le font progresser du statut de pathologie de l’hémostase à celui de maladie hématologique auto-immune : en effet, dans la grande majorité des cas, ce sont des auto-anticorps anti-ADAMTS13 qui sont à l’origine du PTT. Ainsi, le caractère immuno-pathologique de la forme la plus fréquente de PTT (nommée PTT auto-immun, « PTTi ») justifie d’appréhender progressivement la recherche fondamentale sur ADAMTS13 par le biais d’un prisme immunologique et pas seulement hématologique. Cet angle de vue s’appuie également sur la recherche translationnelle dédiée au PTT et à ses innovations thérapeutiques, notamment en termes d’immunomodulation.

Ainsi, depuis 2024, dans une logique de cohérence thématique, le Pr Agnès Veyradier et le Dr Bérangère Joly ont rejoint le groupe PTT du Pr Paul Coppo au sein de l’équipe 10 de l’UMRS_1138 Inserm-Sorbonne Université-Université Paris Cité « Immunopathologie et Immuno-
intervention thérapeutique » dirigée par le Dr Sébastien Lacroix-Desmazes au Centre de Recherche des Cordeliers à Paris. Ainsi, en venant compléter la recherche translationnelle du CNR-MAT sur le PTT et le savoir-faire expert en immunopathologie de l’UMRS_1138, l’apport
de l’expertise ADAMTS13 est l’une des pierres angulaires indispensable à la poursuite du développement de la recherche tant fondamentale que clinique sur le PTTi.

Missions et objectifs
Depuis sa création, le CNR-MAT a démontré toute son expertise à travers de nombreux travaux cliniques, biologiques et translationnels. Cette dynamique scientifique et collaborative a permis de positionner le groupe des cliniciens et biologistes français travaillant sur le PTT comme un groupe de référence reconnu à l’échelle internationale pour la qualité de ses recherches et pour l’impact de ses publications.

L’expertise pluridisciplinaire du groupe PTT a permis de structurer des projets de recherche translationnelle centrés sur le PTTi, en s’appuyant sur le registre national des MAT et sur une collaboration fructueuse avec des cliniciens issus de nombreuses spécialités médicales (hématologues, néphrologues, réanimateurs de médecine intensive, internistes ou encore pédiatres). Ces travaux incluent l’analyse de cohortes d’intérêt, telles que les PTT pédiatriques, les PTT associés à la grossesse, les formes idiopathiques ou secondaires de PTT, ainsi que l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées.

Parmi les enjeux majeurs, la compréhension des mécanismes immunopathologiques à l’origine du PTTi constitue un axe prioritaire. Le mécanisme par lequel ADAMTS13 devient immunogène et passe du statut de protéine du soi à celui d’auto-antigène reste mal élucidé. Le déclenchement initial de la rupture de tolérance au soi menant à la production d’auto-anticorps anti-ADAMTS13 reste à ce jour inconnu. Pour y répondre, le groupe PTT développe des projets de recherche fondamentale visant à élucider les mécanismes de l’auto-immunité dirigée contre ADAMTS13. La stratégie scientifique repose sur deux programmes complémentaires et structurants, dédiés à l’étude du PTTi :
1) La caractérisation exhaustive de la réponse auto-immune humorale dirigée contre ADAMTS13, à travers des tests phénotypiques plasmatiques impliquant la mesure de l’activité, du taux antigénique et de la conformation d’ADAMTS13, la détermination des classes et des sous-classes d’immunoglobulines anti-ADAMTS13, la cartographie fine des épitopes ciblés par les auto-anticorps et l’analyse de leur affinité pour la protéine ADAMTS13.
2) L’exploration du compartiment cellulaire impliqué dans la réponse auto-immune anti-ADAMTS13, en caractérisant les cellules sécrétrices d’anticorps anti-ADAMTS13 dans le sang circulant, incluant les cellules lymphocytaires B et les plasmocytes.

Ces investigations sont menées à différents temps de la maladie (au diagnostic, en rémission, lors de rechutes) chez les patients atteints de PTTi. Pour mener à bien ces travaux, le groupe travaille également en étroite collaboration avec des équipes européennes (Pr Karen Vanhoorelbeke, KU Leuven, Belgique), notamment au sein d’un partenariat de recherche HORIZON2020 (Marie Curie Grant HORIZON-MSCA-2020-ITN PROFILE [2014-2020], puis HORIZON-MSCA-2021-DN-01 TOLERATE [2022-2026]).
Ainsi, le groupe PTT met au point et adapte plusieurs technologies avancées de type ELISA, ELISPOT, cytométrie en flux, transcriptomique en bulk et single-cell par RNA sequencing. Par ailleurs, l’équipe 10 de l’UMRS_1138 dispose d’un savoir-faire reconnu dans la production de protéines recombinantes et d’anticorps monoclonaux permettant, à court terme, la production d’ADAMTS13 totale, de ses différents domaines fonctionnels, et la génération d’anticorps monoclonaux dirigés contre des domaines spécifiques d’ADAMTS13.

Enfin, un autre projet structurant de l’équipe consiste à développer un modèle murin de PTTi. Ce modèle permettra d’approfondir la compréhension des mécanismes immuno-pathogéniques impliqués dans la maladie et d’ouvrir la voie à l’évaluation préclinique de molécules thérapeutiques innovantes ciblées dans le PTTi.

Organisation
Actuellement, l’équipe 10 de l’UMRS_1138 comprend 4 groupes :
1) Immunogénicité des protéines thérapeutiques (Dr Sébastien Lacroix-Desmazes) ;
2) Fonctions canoniques et non canoniques des immunoglobulines (Dr Jordan Dimitrov) ;
3) PTT (Pr Paul Coppo) ;
4) Maladies auto-immunes systémiques (Pr Luc Mouthon).

L’équipe 10 de l’UMRS_1138 organise des réunions scientifiques hebdomadaires réunissant l’ensemble des membres impliqués dans les différents projets de recherche. Ces réunions permettent la présentation des travaux en cours, et la discussion critique d’articles récents dans
le cadre de revues bibliographiques. En parallèle, des réunions thématiques centrées autour de l’axe ADAMTS13/VWF sont régulièrement organisées au laboratoire, et également au sein des hôpitaux Saint-Antoine et Lariboisière.

Le groupe PTT est composé de 4 chercheurs hospitalo- universitaires (2 PU-PH, Pr Paul Coppo et Pr Agnès Veyradier et 2 MCU-PH, Dr Bérangère Joly et Dr Laurent Gilardin), de 2 doctorants, d’un ingénieur de recherche et de plusieurs étudiants en Master 2, en Master 1 ou en parcours d’initiation à la recherche. Le groupe de recherche PTT est adossé au CNR-MAT :
1) Au centre coordonnateur basé à l’hôpital Saint-Antoine (Pr Paul Coppo), à Paris, avec une équipe dédiée comprenant des attachés de recherche clinique (ARC) et une secrétaire. Il fonctionne en étroite collaboration avec l’ensemble des sites constitutifs et des sites de compétence du CNR-MAT répartis sur tout le territoire national ;
2) Au laboratoire national ADAMTS13 (Pr Agnès Veyradier et Dr Bérangère Joly), situé au sein du service d’hématologie biologique de l’hôpital Lariboisière à Paris, référent pour les analyses ADAMTS13 à l’échelle nationale, tant sur le plan phénotypique que génotypique (en lien avec le Dr Pierre Boisseau, service de génétique médicale du Pr Stéphane Bezieau, CHU de Nantes). Le laboratoire ADAMTS13 regroupe une équipe dédiée constituée d’un PU-PH, d’un MCU-PH, d’une secrétaire, d’un ARC et de 4 techniciens polyvalents au laboratoire ADAMTS13/VWF et au secteur d’hémostase.

Actions et communication
Principaux travaux
Les principaux travaux dédiés au PTTi pilotés par le groupe PTT dans les dix dernières années sont :
• La description des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le PTTi à révélation pédiatrique ;
• La description des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le PTTi en contexte obstétrical ;
• La description des cohortes de PTTi associées à une autre maladie auto-immune (syndrome de Gougerot-Sjögren, lupus) ;
• L’évaluation des traitements dans le PTTi : place des échanges plasmatiques, immunomodulateurs, caplacizumab, ADAMTS13 recombinante à la phase aiguë ;
• L’évaluation des traitements immunosuppresseurs dans le PTTi réfractaire (rituximab, obinutuzumab, daratumumab) ;
• L’étude des changements de conformation d’ADAMTS13 dans le PTTi au diagnostic et au cours du suivi ;
• L’étude de la conformation d’ADAMTS13 dans le PTT acquis sans auto-anticorps détectables ;
• L’étude des cibles épitopiques des auto-anticorps anti-ADAMTS13 au diagnostic ;
• L’évaluation de méthodes automatisées de mesure de l’activité d’ADAMTS13 par chimiluminescence et fluorimétrie.
Ces principaux projets sont menés à l’aide de financements obtenus grâce à des soutiens financiers académiques (appels à projets), hospitaliers (PHRC), industriels ou associatifs.

Congrès
Les principaux congrès académiques auxquels le groupe PTT participe activement sont :
• Les congrès nationaux de la Société Française d’Hématologie (SFH), de la Société Française de Thrombose et d’Hémostase (SFTH) ;
• Les journées scientifiques nationales du Centre National de Référence des MAT (CNR-MAT), de la filière des Maladies Rares en Immuno-Hématologie (MaRIH) ;
• Les congrès internationaux de l’American Society of Hematology (ASH), l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), de l’European Hematology Association (EHA), European Congress on Thrombosis and Haemostasis (ECTH) et BIC International Conference.

COLLABORATIONS
Au fil des années, le groupe PTT a établi de nombreuses collaborations avec des laboratoires académiques, tant au niveau national, notamment avec le Dr Cécile Denis et le Dr Peter Lenting (INSERM UMRS_1176, Le Kremlin Bicêtre), qu’international, avec des partenaires tels que le Pr Karen Vanhoorelbeke (KU Leuven, Belgique) et le Pr Jan Voorberg (Sanquin, Pays-Bas). Il a également développé des partenariats avec l’industrie pharmaceutique impliquée dans le développement de traitements innovants du PTT (Sanofi-Genzyme, Takeda, Roche-Chugaï) ou avec des sociétés spécialisées dans la mise au point de tests diagnostiques pour le PTT (Werfen-IL, Technoclone).

Pour en savoir plus sur l’équipe : https://crcordeliers.fr/equipes/immunopathology-and-therapeutic-immuno-intervention/ et https://www.cnr-mat.frn

 

Publications majeures de l’équipe ces 5 dernières années

• Joly BS, Loiseau P, Darmon M, Leblanc T, Chambost H, Fouyssac F, et al. HLA-DRB1*11 is a strong risk factor for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in children. Haematologica 2020 ; 105 : e531.
• Coppo P, Bubenheim M, Azoulay E, Galicier L, Malot S, Bigé N, et al. A regimen with caplacizumab, immunosuppression, and plasma exchange prevents unfavorable outcomes in immune-mediated TTP. Blood 2021 ; 137 : 733-42.
• Picod A, Rebibou JM, Dossier A, Cador B, Ribes D, Vasco-Moynet C, et al. Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura following COVID-19 vaccination. Blood 2022 ; 139 : 2565-9.
• Joly BS, Roose E, Coppo P, Vanhoorelbeke K, Veyradier A. ADAMTS13 conformation is closed in non-immune acquired thrombotic thrombocytopenic purpura of unidentified pathophysiology. Haematologica 2023 ; 108 : 638-44.
• Coppo P, Joly BS; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (CNR-MAT). Caplacizumab: A game changer also in pregnancy-associated immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura? Br J Haematol 2023 ; 202 : 725-7.
• Azoulay E, Souppart V, KentishBarnes N, Benhamou Y, Joly BS, Zafrani L, et al. Post-traumatic stress disorder and quality of life alterations in survivors of immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic and uremic syndrome. J Crit Care 2023 ; 76 : 154283.
• Béranger N, Tsatsaris V, Coppo P, Veyradier A, Joly BS. High sFlt-1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1)/PlGF (Placental Growth Factor) Ratio in Pregnancy-Onset Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Hypertension 2023 ; 80 : e140-2.
• Béranger N, Coppo P, Tsatsaris V, Boisseau P, Provôt F, Delmas Y, et al. Management and follow-up of pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura: the French experience. Blood Adv 2024 ; 8 : 183-93.

• Luciano J, Gilardin L, Nocturne G, Bouzid R, Veyradier A, Mariette X, et al. Clinical, biological, prognostic characteristics of patients with immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura and Sjögren’s disease. RMD Open 2024 ; 10 : e004426.
• Cataland SR, Coppo P, Scully M, Lämmle B. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 100 years of research on Moschcowitz syndrome. Blood 2024 ; 144 : 1143-52.
• Weisinger J, Bouzid R, Ranta D, Woaye-Hune P, Cohen-Aubart F, Gaible C, et al. Efficacy and safety of daratumumab in multiresistant immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2024 ; 205 : 1951-8.
• Weisinger J, Bouzid R, Fadlallah J, Barbet C, Provot F, Poullin P, et al. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Immune-Mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Am J Hematol 2025 ; 100 : 350-3.
• Coppo P, Bubenheim M, Benhamou Y, Völker L, Brinkkötter P, Kühne L, et al. Caplacizumab use in immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura: an international multicentre retrospective Cohort study (The Capla 1000+ project). EClinicalMedicine 2025 ; 82 : 103168.
• Picod A, Joly BS, Veyradier A, Coppo P. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Missed Cause in Stroke Prevention Guidelines. Stroke 2025 ; 56 : 1104-5.
• Weisinger J, Fadlallah J, Joly B, Veyradier A, Coppo P. How we manage immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura after rituximab failure or intolerance. Br J Haematol 2025 ; 206 : 1560-70.
• Joly BS, Deniau H, Doinel C, Brouillard A, Siguret V, Coppo P, et al. Real-world evaluation of a novel automated method for measuring ADAMTS-13 activity using the Ceveron s100 analyzer. J Thromb Haemost 2025 ; 23 : 2178-89.
• Joly BS, Joseph A, Bouzid R, Boisseau P, Kwon T, Dossier C, et al. Optimizing ADAMTS13 prophylaxis to reduce relapse and organ failure in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Adv 2025 [Online ahead of print].