RÉSUMÉ

La Revue Francophone d’Hémostase et Thrombose vous propose, outre la réception trimestrielle de la revue, des publications online régulières sur la plateforme www.rfht.fr sous la forme : • d’une veille bibliographique avec les meilleurs articles publiés dans nos spécialités ; • d’actualités commentées offrant une vision critique d’une sélection d’articles internationaux et leur mise en perspective en pratique clinique. Vous trouverez ci-après une sélection de ces articles récents, décryptés, analysés et commentés pour vous par Alexandre Butelet, Alexandre Guy et Caroline Kitel.

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• d’actualités commentées offrant une vision critique d’une sélection d’articles internationaux et leur mise en perspective en pratique clinique.
Vous trouverez ci-après une sélection de ces articles récents, décryptés, analysés et commentés pour vous par Alexandre Butelet, Alexandre Guy et Caroline Kitel.

LES VARIANTS GÉNÉTIQUES DU F8 INFLUENCENT LA RÉPONSE À LA DESMOPRESSINE CHEZ LES CONDUCTRICES D’HÉMOPHILIE A
D’après : F8 gene variants influence the response to desmopressin in hemophilia A carriers. Guillet B, D’Oiron R, Trossaërt M, Wibaut B, Pan-Petesch B, Frotscher B, et al. Blood 2025 ; 146 : 1991-2004. Actualité commentée réalisée par Alexandre BUTELET

Justificatifs et objectifs
L’étude GIDEHAC (Genetic Influence of Desmopressin Efficacy in Hemophilia A Carriers) est une étude rétrospective multicentrique visant à caractériser la réponse pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) du facteur VIII (FVIII) après administration de desmopressine (DDAVP) dans une large cohorte de conductrices d’hémophilie A (CHA).
Les CHA ont des taux diminués de FVIII dans 30 % des cas. La DDAVP est le traitement de 1re intention dans cette population en cas d’hémorragie ou de geste invasif. Cependant, la variabilité interindividuelle de la réponse à la DDAVP reste mal comprise. L’étude GIDEHAC visait à déterminer les facteurs – notamment génétiques – modulant la réponse à la DDAVP chez les CHA et à élaborer un modèle prédictif fondé sur une approche bayésienne à partir de données rétrospectives recueillies entre 2011 et 2023 dans 14 CRC-MHR français.

Méthodes
Cette étude a inclus 361 CHA génotypées ayant reçu au moins une dose de DDAVP par voie intraveineuse. Les concentrations plasmatiques de FVIII et de VWF ont été mesurées de manière sériée (avec un total de 1 918 dosages de FVIII:C et 1 471 de VWF:Ag). Ces données ont ensuite été intégrées dans un modèle PK à deux compartiments pour étudier l’impact du génotype F8, du poids, de l’âge, du groupe sanguin et du taux basal de VWF sur la réponse à la DDAVP. Enfin, une population virtuelle de 1 000 patientes a été générée puis simulée en fonction des variables précédemment décrites.

Résultats
La DDAVP s’est révélée efficace chez 95,6 % des participantes, qui ont atteint un taux de FVIII:C ≥ 0,5 UI/mL, avec une durée d’effet moyenne de 17 heures. Une réponse élevée (définie par un FVIII:C ≥ 0,8 UI/mL) a été observée chez 78,7 % des femmes, avec une durée d’effet moyenne de 4,5 heures. Une grande variabilité interindividuelle (pics de 0,19 à 2,69 UI/mL) a été observée. Les porteuses de variants nuls du gène F8 présentaient des pics et des aires sous la courbe significativement plus faibles (obtention d’un taux de FVIII:C ≥ 80 % : durée d’effet moyenne de 1,9 h en présence d’un variant nul versus 4,1 h avec un variant non nul). Le poids corporel influençait également de façon indépendante la réponse : les sujets < 35 kg avaient un pic de FVIII et une durée d’effet moyenne plus faibles. En revanche, le groupe sanguin O n’avait pas d’effet significatif sur la réponse à la DDAVP. Une cohorte virtuelle de 1 000 patientes a ensuite été simulée, confirmant la robustesse du modèle (concordance dans 90 % des cas).

Avis d’expert
L’étude GIDEHAC représente une avancée majeure dans la compréhension de la réponse au DDAVP chez les femmes CHA. Elle confirme l’efficacité globale de la DDAVP dans cette population tout en soulignant une importante variabilité interindividuelle, ouvrant la voie à une utilisation plus personnalisée de ce traitement.
Le génotype F8 apparaît comme un déterminant central de la réponse à la DDAVP. Les femmes porteuses de variants nuls présentent un pic plus faible de FVIII, une clairance accrue et une durée d’effet plus courte que celles porteuses de variants non nuls, reproduisant les observations de l’étude GIDEMHA (Genotype-Dependent Response to Desmopressin in Hemophilia A) menée chez les hommes atteints d’hémophilie A mineure (1). Cette influence du génotype F8 suggère qu’un test thérapeutique préalable à la DDAVP pourrait être réservé aux patientes à risque de faible réponse, limitant ainsi les tests inutiles. Le poids corporel constitue un autre facteur déterminant : les participantes de moins de 35 kg (principalement des enfants et adolescentes) présentent des réponses PK plus faibles malgré des taux basaux similaires, probablement en raison d’une clairance plus rapide de la DDAVP et d’une demi-vie plus courte du FVIII. À l’inverse, un poids élevé s’accompagne d’une meilleure réponse, qui pourrait justifier une réduction posologique chez les femmes en surpoids ou obèses pour éviter une surexposition. Concernant le VWF, les participantes de groupe sanguin O présentent, comme attendu, des taux basaux plus faibles, sans impact sur la cinétique du FVIII après DDAVP. En revanche, un taux basal de VWF élevé est associé à une réponse plus importante, confirmant la forte interdépendance entre le FVIII et le VWF et son impact sur la clairance du FVIII.
L’étude comporte quelques limites méthodologiques : le recueil rétrospectif des données pharmacocinétiques peut introduire un biais de sélection, et des divergences analytiques entre les dosages chromogénique et chronométrique du FVIII peuvent exister (2). De plus, certaines variables cliniques (état inflammatoire, contexte chirurgical, pharmacocinétique intrinsèque du DDAVP) n’ont pas pu être intégrées.
En pratique clinique, ces résultats ouvrent la voie à une individualisation du recours à la DDAVP chez les CHA. Le génotypage du gène F8 pourrait permettre d’anticiper la réponse : les femmes porteuses d’un variant non nul et d’un taux basal de FVIII modérément abaissé pourraient ne pas nécessiter de test thérapeutique, tandis que celles présentant un variant nul devraient bénéficier d’un test avant tout geste invasif à risque hémorragique. Enfin, le développement d’outils bayésiens de modélisation pharmacocinétique issus de l’étude GIDEHAC pourrait, à terme, permettre une individualisation du traitement par DDAVP à partir de quelques prélèvements sanguins ciblés.

RÉFÉRENCE
1. Guillet B, Pawlowski M, Boisseau P, Répessé Y, Beurrier P, Bayart S, et al. Genotype-Dependent Response to Desmopressin in Hemophilia A and Proposal of a Predictive Response Score. Thromb Haemost 2024 ; 124 : 922-36.
2. Desage S, Lienhart A, Janbain M, Rezigue H, Leuci A, Dargaud Y. Discrepancy between one-stage clotting and chromogenic factor VIII activity in women with hemophilia A and hemophilia A carriers: a retrospective clinical study. J Thromb Haemost 2025 ; 23 : 1817-23.

DÉTERMINANTS MOLÉCULAIRES DU RISQUE DE RÉCIDIVE THROMBOTIQUE SELON LES SOUS-TYPES DE THROMBOSE VEINEUSE
D’après : Molecular Determinants of Thrombosis Recurrence Risk Across Venous Thromboembolism Subtypes. Munsch G, Thibord F, Bezerra OC, Brody JA, van Hylckama Vlieg A, Gourhant L, et al. Blood 2025 ; 146 : 2357-69. Actualité commentée réalisée par Alexandre GUY

Justificatifs et objectifs
La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV), qui inclut la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP), est associée à une morbi-mortalité importante. Le risque de récidive est particulièrement élevé, notamment en l’absence de facteurs favorisants identifiés lors de l’épisode initial. Dans ce contexte, un traitement anticoagulant au long cours est parfois proposé, bien qu’il ne prévienne la récidive que chez environ un tiers des patients, exposant les autres à un risque hémorragique inutile. Il est donc crucial de pouvoir affiner la prédiction du risque de récidive chez les patients avec MTEV, en incluant possiblement des facteurs de risque biologiques à ceux déjà connus.
Les auteurs proposent dans ce travail d’identifier de nouveaux loci de susceptibilité de récidive génétique via une méta-analyse d’études d’associations pangénomiques (GWAS).

Méthodes
Les données de 6 355 patients issus de huit cohortes différentes ont été analysées. Une méta-analyse GWAS incluant les variants de fréquence allélique > 1 % a été réalisée et l’association entre variants génétiques et récidive de MTEV a été évaluée à l’aide de modèles de Cox. Une analyse a également été conduite pour évaluer le risque associé à la récidive des variants connus pour leur association avec le premier événement de MTEV. Des analyses d’association transcriptomique (TWAS) et des analyses de randomisation mendélienne ont exploré les liens causaux entre récidive et 30 traits hémostatiques, protéines circulantes et métabolites sanguins. L’ensemble des analyses a été réalisé dans différents sous-groupes cliniques.

Résultats
L’analyse GWAS a identifié un locus (GPR149/MME) associé au risque de récidive de MTEV avec une association significative avec la présence de l’allèle C (fréquence : 2,3 %) (HR = 1,88, p = 2,04 × 10-8). Parmi les 88 variants associés au premier épisode de MTEV qui ont pu être testés, 2 étaient également associés au risque de récidive, situés au sein des loci KNG1 et FGG. Les analyses de randomisation mendélienne ont permis de mettre en évidence une association entre le risque de récidive et l’augmentation des concentrations plasmatiques des facteurs VIII, XI, von Willebrand, BGAT et GOLM2.
À l’inverse, une diminution des concentrations de PCSK9 et pro-IL16 était associée également à un risque de récidive accru. L’analyse en sous-groupes a permis d’identifier 18 déterminants moléculaires associés au risque de récidive, avec des différences notables selon la localisation thrombotique initiale. Ainsi, le variant fauxsens de SCL44A1 était associé au risque de récidive chez les patients avec EP (HR = 3,13, p = 5,9 × 10-11), sans effet chez les patients avec TVP. Chez les patients avec MTEV non provoquée, une augmentation génétiquement déterminée de TREM2 apparaissait protectrice.

Avis d’expert
Cette étude constitue à ce jour l’analyse la plus vaste entreprise pour identifier les facteurs de risque moléculaires de récidive de la MTEV. Elle met en évidence 28 marqueurs moléculaires associés au risque de récidive, dont 10 dans la population de patients avec MTEV et 18 spécifiques dans des sous-groupes basés sur le sexe, la présentation clinique initiale ou le caractère provoqué/non provoqué de l’événement thrombotique. Ces résultats soulignent l’hétérogénéité biologique du risque de récidive et l’importance d’analyses stratifiées selon le phénotype clinique. Parmi les résultats les plus marquants figure l’identification du locus GPR149, spécifiquement associé au risque de récidive ainsi que PCSK9 et pro-IL16 dont les diminutions de concentrations étaient associées au risque de récidive.
Cette étude permet aussi d’identifier de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques et d’ouvrir la voie à de nouveaux mécanismes physiopathologiques de la MTEV. Pour exemple, la spécificité du variant de SCL44A1 dans le risque de récidive chez les patients avec EP sans effet chez les patients ayant présenté une TVP, suggère un mécanisme physiopathologique particulier induit par ce variant.
À terme, l’intégration de certains de ces marqueurs génétiques (ou dosages protéiques) dans des modèles prédictifs pourrait permettre une meilleure stratification du risque de récidive et une personnalisation de la durée du traitement anticoagulant. Des études prospectives seront toutefois nécessaires pour valider leur utilité clinique et leur impact sur la prise en charge des patients.

INTÉRÊT D’UN TEST RAPIDE DE SÉCRÉTION D’ATP SUR SANG TOTAL POUR EXCLURE UN DÉFICIT EN GRANULES DENSES PLAQUETTAIRES
D’après : A rapid whole-blood adenosine triphosphate secretion test can be used to exclude platelet-dense granule deficiency. Zivkovic M, Schutgens REG, van der Vegte V, Lukasse JA, Roest M, Huskens D, et al. J Thromb Haemost 2025 ; 23 : 1667-75. Actualité commentée réalisée par Caroline KITEL

Justificatifs et objectifs
La maladie du pool vide plaquettaire (Delta-Storage Pool Disease, δ-SPD) correspond à un déficit quantitatif ou qualitatif en granules denses intraplaquettaires, responsable d’un phénotype hémorragique hétérogène. Bien qu’il s’agisse d’une pathologie plaquettaire fréquente, avec une prévalence estimée à 28 % des thrombopathies diagnostiquées aux États-Unis (1), elle demeure sous-évaluée en raison de méthodes diagnostiques complexes, coûteuses et non standardisées. Les techniques actuellement disponibles, comme la lumi-agrégométrie ou la microscopie électronique, présentent des limites techniques et ne sont pas accessibles en routine dans de nombreux laboratoires, d’où la nécessité de disposer d’un test rapide, simple et fiable pour dépister ou exclure ce déficit. Cette étude avait pour objectif d’évaluer un test rapide de sécrétion d’adénosine triphosphate (ATP) sur sang total pour déterminer s’il peut constituer un outil fiable pour exclure un δ-SPD.

Méthodes
Trois groupes de sujets ont été inclus : 50 sujets sains, 22 patients présentant d’autres anomalies plaquettaires qu’un δ-SPD et 25 patients présentant un δ-SPD confirmé. La sécrétion d’ATP a été mesurée dans le sang total par luminescence après activation plaquettaire par le TRAP-6, peptide agoniste du récepteur à la thrombine PAR-1. Les valeurs obtenues ont été comparées entre les 3 groupes de sujets afin d’évaluer la capacité du test à identifier les δ-SPD. Ses performances diagnostiques ont été analysées en calculant l’aire sous la courbe (AUC) ROC, la sensibilité, la spécificité, ainsi que les valeurs prédictives et les rapports de vraisemblance (RV).

Résultats
Le test a permis de distinguer les patients δ-SPD des témoins et des patients non-δ-SPD. Ainsi, la sécrétion d’ATP corrigée selon la numération plaquettaire était significativement réduite chez les patients δ-SPD (22,9 ± 13,1 unité relative de lumière (URL)/10⁹ plaquettes) comparée aux patients non δ-SPD (78,1 ± 62,1 URL/10⁹ plaquettes ; p < 0,0001). L’AUC était de 0,88 (IC 95 % : 0,78-0,98). Au seuil de 53,67 URL /10⁹ plaquettes, qui correspond au résultat le plus élevé obtenu dans le groupe δ-SPD, la sensibilité était de 100 % et la spécificité de 64 %, avec un RV positif de 2,75, un RV négatif de 0, une valeur prédictive positive de 76 % et une valeur prédictive négative de 100 %. Ces résultats confirment l’intérêt du test pour exclure un δ-SPD mais non pour l’affirmer.

Avis d’expert
L’étude de Zivkovic et al. propose un test rapide de sécrétion d’ATP en sang total permettant d’exclure un δ-SPD, et ce avec une excellente sensibilité et une valeur prédictive négative parfaite, garantissant l’absence de faux négatifs. Ainsi, ce test permettrait d’éviter le recours systématique à des examens lourds tels que la lumi-agrégométrie, la chromatographie liquide à haute performance ou la microscopie électronique. L’autre avantage majeur de ce test est sa réalisation en sang total, ce qui limite le volume d’échantillon nécessaire ainsi que les étapes de préparation. Toutefois, la spécificité limitée du test (64 %) génère un taux notable de faux positifs, ce qui empêche d’utiliser ce test comme outil de diagnostic formel d’un δ-SPD. Il doit donc être intégré à une approche combinée, constituant une première étape avant des investigations plus spécialisées.
Cette étude présente cependant des limites : l’effectif de patients analysés est réduit ; il s’agit d’une étude monocentrique, et il n’y a pas eu de comparaison avec les techniques de référence. Ainsi, des études de confirmation sur de larges cohortes et dans des contextes variés sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
En dépit de ces limites, ce travail constitue une avancée vers un test de dépistage simple, rapide et peu coûteux permettant d’exclure un δ-SPD. Ce test pourrait être envisagé comme outil de première intention avant le recours à des techniques spécialisées.

RÉFÉRENCE
1. Miller CH, Soucie JM, Byams VR, Payne AB, Abe K, Lewandowska M, Shapiro AD. Occurrence rates of inherited bleeding disorders other than haemophilia and von Willebrand disease among people receiving care in specialized treatment centres in the United States. Haemophilia 2022 ; 28 : e75-8.