RÉSUMÉ

HISTORIQUE La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) regroupe la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). Il s’agit d’une pathologie fréquente, avec une incidence annuelle estimée entre 1 et 2 pour 1 000 habitants, et potentiellement grave (mortalité d’environ 10 % à trois mois en cas d’EP). La recherche médicale dans le domaine de la MVTE a marqué un tournant dans les années 1990, avec une meilleure compréhension de la physiopathologie, en particulier grâce aux progrès technologiques, et le constat d’un pronostic demeurant sombre, lié au sousdiagnostic de cette maladie et aux défis liés aux stratégies thérapeutiques. En 1992, le Pr Dominique Mottier, professeur de thérapeutique au CHU de Brest, a créé le Groupe d’étude de la

HISTORIQUE
La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) regroupe la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). Il s’agit d’une pathologie fréquente, avec une incidence annuelle estimée entre 1 et 2 pour 1 000 habitants, et potentiellement grave (mortalité d’environ 10 % à trois mois en cas d’EP). La recherche médicale dans le domaine de la MVTE a marqué un tournant dans les années 1990, avec une meilleure compréhension de la physiopathologie, en particulier grâce aux progrès technologiques, et le constat d’un pronostic demeurant sombre, lié au sousdiagnostic de cette maladie et aux défis liés aux stratégies thérapeutiques.
En 1992, le Pr Dominique Mottier, professeur de thérapeutique au CHU de Brest, a créé le Groupe d’étude de la thrombose de Bretagne occidentale (GETBO). Cette structure de recherche, initialement organisée autour d’un réseau régional de recherche clinique pluridisciplinaire réunissant les principaux acteurs impliqués dans la prise en charge de la MVTE, a progressivement développé une activité scientifique structurée nationale puis internationale dans le domaine de la thrombose et de l’hémostase. En 2004, l’équipe a été labellisée équipe d’accueil EA3878. La direction de l’EA3878 a été successivement assurée par le Pr Dominique Mottier de 2004 à 2009, le Pr Grégoire Le Gal de 2010 à 2015, puis par le Pr Francis Couturaud à partir de 2016.
En 2016, dans un contexte de production scientifique croissante sur les plans quantitatif et qualitatif, une évaluation très positive est réalisée par l’HCERES (vague B), encourageant l’équipe à candidater à un statut d’unité mixte de recherche (UMR). Dès lors, une évolution vers une organisation davantage translationnelle a été engagée avec la création d’une composante de recherche fondamentale. Cette dynamique s’est notamment traduite par l’intégration en août 2018 de Catherine Lemarié, biologiste moléculaire spécialisée dans les modèles animaux de MVTE, en particulier dans les modèles de récidive puis recrutée comme chargée de recherche à l’INSERM en 2019. Parallèlement, deux ingénieurs de recherche en biologie moléculaire ont été recrutés et un laboratoire de recherche fondamentale a été créé au sein de la faculté de médecine de Brest. Dans le même temps, un premier contrat doctoral a été obtenu, un premier parcours de Master 2 en hémostase a été soutenu et un chercheur postdoctoral a été recruté. Au 1er janvier 2022, le GETBO a été labellisé unité mixte de recherche INSERM U1304. L’équipe développe désormais un programme translationnel structuré combinant recherche clinique et recherche fondamentale dans le domaine de la thrombose veineuse. Depuis plus de 25 ans, outre les contrats industriels, l’équipe a obtenu 55 projets hospitaliers de recherche clinique (PHRC), deux financements par l’Agence nationale de la recherche (ANR) et un projet de recherche financé par l’appel d’offre européen Horizon-2022 dans lesquels plus de 30 000 patients ont été inclus avec collection biologique et banque d’images.

OBJECTIFS ET MISSIONS
L’UMR INSERM U1304 – GETBO développe un programme de recherche translationnel consacré à l’étude des mécanismes cellulaires, moléculaires et physico-chimiques impliqués dans la MVTE, avec une attention particulière portée aux formes à haut risque de récidive. L’objectif principal de l’unité est d’améliorer la compréhension des déterminants biologiques et cliniques de la thrombose veineuse afin d’optimiser la prévention, le diagnostic, le traitement et le suivi des patients.
Le premier axe est porté par le Pr Francis Couturaud et Lénaïck Gourhant. Il vise à identifier les facteurs déterminants du risque thrombotique et de récidive de MVTE (« qui » est à haut risque de récidive et « pourquoi »), notamment par des approches génétiques, transcriptomiques, physico-chimiques, l’analyse de l’imagerie, et à évaluer l’impact pronostique et clinique de ces marqueurs. Ces travaux ont porté en particulier sur la durée et la dose optimales du traitement anticoagulant (études randomisées PADIS-EP, PADIS-TVP et RENOVE (PHRC), ainsi que sur l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles voies physiopathologiques impliquées dans la maladie via les biobanques et banques d’images de ces programmes. Ces recherches ont également permis l’identification de nouvelles mutations prothrombotiques, grâce à un vaste programme d’étude du risque familial de MVTE (projet FIT, PHRC et Heart and Stroke Foundation of Ontario), et ont conduit à l’obtention de financements par l’ANR pour l’étude de la voie du complément. L’ensemble de ces travaux a conduit à la construction d’un programme translationnel européen, le projet MORPHEUS, financé par l’appel d’offre Horizon (HORIZON-HLTH-2022-TOOL-11-01). Ce programme vise à améliorer la prise en charge thérapeutique de la MVTE à haut risque de récidive au moyen d’un modèle de décision médicale partagée qui combine le développement d’un outil de prédiction de risque (médecine de précision) et d’une approche codifiée des préférences patients (médecine centrée sur le patient).
Le deuxième axe, piloté par Catherine Lemarié et Pierre-Yves Salaün, est consacré au rôle de l’inflammation et de la dysfonction endothéliale dans la formation et la récidive du thrombus veineux (« comment » la récidive se produit). Ces travaux visent notamment à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement de séquelles vasculaires pulmonaires après embolie pulmonaire et à identifier les déterminants biologiques associés à ces complications ainsi que leur rôle dans la survenue d’une récidive thrombo-embolique et le risque d’évolution vers une hypertension pulmonaire postembolique. Les résultats obtenus ont notamment mis en évidence le rôle de la dysfonction endothéliale et des anomalies de la fibrinolyse chez certains patients présentant des séquelles vasculaires pulmonaires sans hypertension pulmonaire. Dans cet axe, des travaux sont actuellement centrés sur le rôle de la voie du complément (financement ANR), suite à la découverte d’une mutation prothrombotique mise en évidence dans le programme des familles de MVTE. Une des originalités de cet axe tient dans le développement d’un modèle animal de récidive de MVTE, permettant d’apprécier non seulement la physiopathologie locale de la thrombose mais aussi systémique, avec un programme centré sur le rôle de l’immunité innée mais aussi adaptative dans la physiopathologie de la récidive. Le développement de l’imagerie fonctionnelle de médecine nucléaire constitue un volet majeur de cet axe, avec accès aux technologies de pointe (SPECT-TEP, TEP grand champ) et développement de radiotraceurs innovants permettant la datation des thrombus veineux (travaux réalisés dans le cadre d’une ANR).
Le troisième axe, coordonné par les Pr Cécile Tromeur et Claire de Moreuil, s’intéresse au risque de MVTE et de complications vasculo-placentaires chez la femme en âge de procréer. Le premier volet porte sur l’étude des facteurs de risque de fausses couches précoces au moyen d’études cas-témoins et cohortes avec biobanques ayant permis d’analyser l’effet des thrombophilies héréditaires et les microvésicules. Ces travaux ont permis la réalisation d’essais thérapeutiques randomisés pour évaluer le bénéfice-risque des héparines de bas poids moléculaires puis de l’hydroxychloroquine sur la prévention des fausses couches spontanées précoces. La sélection de phénotypes extrêmes a permis des études génétiques. Le deuxième volet porte sur l’épidémiologie (incidence, facteurs de risque) de la MVTE et des hémorragies du post-partum sur la plus grande cohorte prospective de femmes incluses au moment de la grossesse (21 000 femmes) et la prévention primaire de la MVTE au cours en post-partum (étude MUM-VTE, PHRC). Outre les résultats cliniques, mettant en évidence en particulier le risque lié à l’hérédité aussi bien pour la MVTE que les hémorragies du post-partum, les biobanques permettent une exploitation biologique en partenariat avec des équipes de génétique nationales. Enfin, des travaux sont en cours sur le risque d’éclampsie, et les liens artère-veine lors de la grossesse.

ORGANISATION
Les axes thématiques et activités scientifiques de l’U1304-GETBO sont structurés en trois work-packages permettant de décliner le programme des trois axes de recherche et d’articuler les travaux expérimentaux réalisés in vitro et in vivo avec les études cliniques et épidémiologiques menées dans de grandes cohortes de patients atteints de MVTE.
Le premier work-package a pour mission l’élaboration, la planification et le suivi du programme scientifique de chacun des trois axes thématiques cités ci-dessus. Il assure aussi la coordination entre les différents acteurs et domaines de recherche ainsi que les collaborations scientifiques aux niveaux local, national et international ainsi qu’avec les instances de la recherche et les collaborations.
Le deuxième work-package est dédié à la conception et la réalisation des essais cliniques de chacun des axes, qu’il s’agisse de cohortes ou d’essais cliniques randomisés. Il est notamment constitué de cliniciens, de méthodologistes, de biostatisticiens titulaires ou postdoc. Les travaux reposent sur des infrastructures cliniques telles que le centre d’investigation CIC-P1412 du CHU de Brest et réseaux nationaux (FCRIN INNOVTE) et internationaux (INVENT) et sur des cohortes de grande ampleur comprenant biobanques et bases d’imagerie, permettant l’analyse intégrée de données cliniques, biologiques et génétiques.
Le troisième work-package est dédié au développement de la recherche fondamentale. Il est constitué de chercheurs spécialisés en biologie moléculaire et en modélisation expérimentale de la thrombose, en génie chimique et physique, en imagerie fonctionnelle et en physiologie, permettant de renforcer la dimension mécanistique des travaux menés par l’équipe et favorisant le développement de projets interdisciplinaires.
Sur le plan de la recherche clinique, le GETBO regroupe 55 médecins et médecins chercheurs issus de multiples spécialités médicales, dont 19 titulaires d’une habilitation à diriger des recherches, ainsi que 18 personnels dédiés à la recherche clinique comprenant techniciens d’étude clinique, infirmiers de recherche, data manager et personnel administratif. Sur le plan de la recherche fondamentale, le laboratoire rassemble trois chercheurs dont deux titulaires d’une habilitation à diriger des recherches, deux ingénieurs de recherche et trois chercheurs postdoctoraux, et accueille en permanence plusieurs doctorants et étudiants de master.

COLLABORATIONS
L’UMR U1304 – GETBO bénéficie d’un positionnement national et international reconnu dans le domaine de la MVTE et entretient de nombreuses collaborations scientifiques avec des équipes académiques et hospitalières.
Au niveau national, l’unité joue un rôle structurant dans la recherche clinique sur la MVTE à travers la coordination du réseau F-CRIN INNOVTE (Investigation Network On Venous Thrombo-Embolism). Ce réseau labellisé par l’INSERM vise à promouvoir les études cliniques et translationnelles aux échelles nationale et européenne et regroupe plusieurs dizaines de centres hospitaliers, unités de recherche et centres d’investigation clinique. Les partenaires clés sont l’U1509 (Saint-Étienne, Pr Silvy Laporte, biostatistique et méthodologie), U1263 (Marseille, Pr Pierre-Emmanuel Morange, métabolites) et l’U1219 (Bordeaux, Dr David-Alexandre Trégouët, génétique).
Au niveau international, l’équipe participe à plusieurs réseaux scientifiques et collaborations de recherche, notamment au sein du réseau INVENT (International Network of Venous Thromboembolism Clinical Research Networks, 12 pays) dans lequel le directeur du GETBO est directeur associé.
L’unité développe également des collaborations interdisciplinaires dans le domaine de la physique et de la chimie afin d’étudier les propriétés physico-chimiques du thrombus, associant notamment des équipes de Physique et mécanique des milieux hétérogènes (PMMH), UMR-7636, ESPCI, Paris et du Laboratoire Génie des interfaces et milieux divisés (GIMD)- LGC, UMR5503 – CNRS, UPS et INP, Toulouse. Ces collaborations ont notamment conduit à la création d’une chaire entrepreneuriale dédiée à la thrombose et au développement de projets interdisciplinaires. L’unité participe enfin à plusieurs programmes européens et coordonne l’un d’entre eux, le projet MORPHEUS cité plus haut.

ACTIONS ET COMMUNICATION
Travaux
• Détermination de la durée optimale : démonstration qu’un allongement du traitement anticoagulant d’une MVTE non provoquée est efficace tant que le traitement est maintenu mais que le bénéfice est perdu une fois le traitement stoppé, quelle que soit la durée initiale de traitement.
• Détermination de la dose optimale : démonstration, chez les patients chez qui le traitement anticoagulant est prolongé au-delà de 6 mois, qu’une dose réduite d’apixaban ou de rivaroxaban est aussi efficace et plus sûre qu’une dose pleine.
• Déterminants de la récidive : mise en évidence de nouveaux variants de MVTE, du rôle de l’obstruction vasculaire pulmonaire résiduelle tout comme l’importance de l’obstruction initiale sur le risque de récidive.
• Déterminants du risque familial de MVTE : démonstration qu’une MVTE survenue avant 50 ans ou en l’absence de facteur provoquant est associée à un risque multiplié par 3 de MVTE chez les membres de familles au premier degré, indépendamment de la présence ou non d’une thrombophilie héréditaire détectable.
• Développement de travaux fondamentaux pour confirmer le rôle des lymphocytes B dans la récidive de MVTE.
• Élucider les mécanismes physiopathologiques impliquant la voie du complément dans le risque de MVTE.
• Développement de radiotraceurs en médecine nucléaire permettant une datation et une analyse de la physiopathologie du thrombus veineux.
• Mise en évidence d’un facteur héréditaire clinique dans le risque de survenue des hémorragies du post-partum tout comme du risque de MVTE au cours de la grossesse. • Construction et validation d’un outil de décision médicale partagée incluant médecine de précision et médecine centrée sur le patient dans la prise en charge des MVTE non provoquées.
• Déterminants et prise en charge des fausses couches : démonstration de l’inefficacité des héparines de bas poids moléculaire et de l’hydroxychloroquine sur le risque de fausses couches spontanées précoces.

COMMUNICATION
Le GETBO participe activement, sur le plan scientifique, aux congrès nationaux (SFMV, JESFC, SFTH, CPLF) et internationaux (ISTH, ESC, ERS, ECTH) impliqués dans le domaine de la MVTE.
Le GETBO organise aussi des congrès (journées du GETBO, J2R en 2022, SFTH en 2027).
Enfin, le GETBO est impliqué activement dans l’élaboration des recommandations nationales de la MVTE sous l’égide du réseau FCRIN INNOVTE.

Publications majeures de l’équipe ces 5 dernières années
• Laouenan E, Anouilh F, Courtois-Communier E, de Moreuil C, Robin S, Le Reun S, et al. Epidemiology of venous thromboembolism during pregnancy and postpartum: results from the French prospective multicenter HEMOrrhage and venous THromboEmbolism in PostPartum study. J Thromb Haemost 2026 [Online ahead of print].
• Couturaud F, Schmidt J, Sanchez O, Ballerie A, Sevestre MA, Meneveau N, et al. Extended treatment of venous thromboembolism with reduced-dose versus full-dose direct oral anticoagulants in patients at high risk of recurrence: a non-inferiority, multicentre, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet 2025 ; 405 : 725-35.
• Lemesle G, Didier R, Steg PG, Simon T, Montalescot G, Danchin N, et al. Aspirin in Patients with Chronic Coronary Syndrome Receiving Oral Anticoagulation. N Engl J Med 2025 ; 393 : 1578-88.
• Danguy Déserts MD, de Moreuil C, Elhasnaoui J, Gourhant L, Gourdou-Latyszenok V, et al. Potential association of TGFβ1 plasma levels and fibrinolysis parameters with the risk of recurrence and vascular obstruction after a first unprovoked pulmonary embolism episode. J Thromb Thrombolysis 2025 ; 58 : 729-42.
• Najem MY, Rys RN, Laurance S, Bertin FR, Gourdou-Latyszenok V, Gourhant L, et al. Extracellular RNA Induces Neutrophil Recruitment Via Toll-Like Receptor 3 During Venous Thrombosis After Vascular Injury. J Am Heart Assoc 2024 ; 13 : e034492.
• Thereaux J, Badic B, Fuchs B, Leven C, Caillard A, Lacut K, et al. Comprehensive assessment of 1-year postoperative venous thromboembolism and associated mortality risks in hepatopancreatobiliary cancer surgeries: A national survey. Surgery 2025 ; 181 : 109171.
• Leven C, Delavenne X, Roche C, Bressollette L, Couturaud F, Lacut K, et al. Full-dose rivaroxaban in patients with a history of bariatric surgery: bridging the knowledge gap through a phase 1 study. J Thromb Haemost 2024 ; 22 : 2844-54.
• Mottier D, Girard P, Couturaud F, Lacut K, Le Moigne E, Paleiron N, et al. Enoxaparin versus Placebo to Prevent Symptomatic Venous Thromboembolism in Hospitalized Older Adult Medical Patients. NEJM Evid 2023 ; 2 : EVIDoa2200332.
• de Moreuil C, Dargaud Y, Nougier C, Dupré PF, Trémouilhac C, Le Joliff D, et al. Women with severe postpartum hemorrhage have a decreased endogenous thrombin potential before delivery. J Thromb Haemost 2023 ; 21 : 3099-108.
• Anouilh F, de Moreuil C, Trémouilhac C, Jacquot M, Salnelle G, Bellec V, et al. Family history of postpartum hemorrhage is a risk factor for postpartum hemorrhage after vaginal delivery: results from the French prospective multicenter Haemorrhages and Thromboembolic Venous Disease of the Postpartum cohort study. Am J Obstet Gynecol MFM 2023 ; 5 : 101062.
• Robin P, Le Pennec R, Eddy M, Sikora L, Le Roux PY, Carrier M, Couturaud F, et al. Residual pulmonary vascular obstruction and recurrence after acute pulmonary embolism: a systematic review and metaanalysis of individual participant data. J Thromb Haemost 2023 ; 21 : 1519-28.
• Fauché A, Presles E, Sanchez O, Jaïs X, Le Mao R, Robin P, et al. PADIS-PE Investigators. Frequency and predictors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first unprovoked pulmonary embolism: Results from PADIS studies. J Thromb Haemost 2022 ; 20 : 2850-61. • Noumegni SR, Le Mao R, de Moreuil C, Hoffmann C, Le Moigne E, Tromeur C, et al. Anticoagulation for VTE: Impact on the Risk of Major Adverse Cardiovascular Events. Chest 2022 ; 162 : 1147-62.
• Pilard M, Ollivier EL, Gourdou-Latyszenok V, Couturaud F, Lemarié CA. Endothelial Cell Phenotype, a Major Determinant of Venous Thrombo-Inflammation. Front Cardiovasc Med 2022 ; 9 : 864735.
• Le Mao R, Orione C, de Moreuil C, Tromeur C, Hoffmann C, Fauché A, et al. Risk stratification for predicting recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulation: a post hoc analysis of a French prospective multicentre study. Eur Respir J 2022 ; 60 : 2103002.
• Morange PE, Peiretti F, Gourhant L, Proust C, Soukarieh O, Pulcrano-Nicolas AS, et al. A rare coding mutation in the MAST2 gene causes venous thrombosis in a French family with unexplained thrombophilia: The Breizh MAST2 Arg89Gln variant. PLoS Genet 2021 ; 17 : e1009284.
• Couturaud F, Bertoletti L, Pastre J, Roy PM, Le Mao R, Gagnadoux F, et al. Prevalence of Pulmonary Embolism Among Patients With COPD Hospitalized With Acutely Worsening Respiratory Symptoms. JAMA 2021 ; 325 : 59-68.